癫痫持续状态（Status epilepticus，SE）是最常见神经系统急重症之一，年发病率约为（10~20）/10万。根据年龄、病因、分类的不同，其死亡率高达3%~40%，特别是难治性癫痫持续状态和超难治性癫痫持续状态，指南推荐的二线药物，乃至麻醉药物都无法终止其发作，是神经病学研究和临床实践中的重点和难点。2019年4月，在英国伦敦举行的第七届伦敦−因斯布鲁克癫痫持续状态与急性发作研讨会上，来自17个国家和地区的37名该领域的顶尖学者围绕SE及急性发作的新机制与新靶点、临床治疗新方法、诊疗登记网络等SE研究核心问题展开了深入的交流，展示了近两年来SE及急性发作领域的前沿进展。

在基础实验领域，来自伦敦大学医学院的Dimitri Kullmann报道了病毒载体介导的基因治疗疗法在癫痫急性发作及SE中的应用：除既往已经报道的电压门控钾通道Kv1.1基因注射可能长期抑制癫痫发作，团队还应用设计师受体技术（Designer receptor technology）这一化学遗传学工具，进一步发现抑制性设计者受体（Inhibitory designer receptors，IDRs）可以在外源药物或内源性神经递质激活后按需抑制癫痫发作，而不影响受体所在区域以外的神经组织。通过对离子通道的进一步研究，团队还发现了可以自主调节的强化的谷氨酸门控氯离子通道（the enhanced glutamate-gated chloride，eGluCl）靶点，通过导入突变的对癫痫发作时的高谷氨酸水平敏感eGluCl，可以显著降低癫痫发作频率，而不对正常脑功能产生影响。尽管在过去20年里涌现出大量抗癫痫药物（AEDs），但仍有1/3的患者耐药，基因治疗这一新技术可能为癫痫治疗带来重大突破。目前，Kullmann团队已经开始计划在癫痫手术患者中验证这一疗法的安全性和耐受性。

SE的产生可能是由终止癫痫发作的机制失效或异常超长发作起始机制激活两方面作用导致。目前，对延长发作的起始和维持机制的还知之甚少。来自弗吉尼亚大学的Jaideep Kapur团队通过测试发现海马α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（AMPAR）受体介导的信号传导通路在持续状态过程中有所增强，在维持边缘性持续状态的动物模型中，其CA1椎体神经元中记录到的AMPA诱发的兴奋性电位高于对照组。这些CA1椎体神经中含有GluA1亚基的AMPAR表达增加，而在S831和S845残基上GluA1亚基磷酸化减少，但齿状颗粒细胞中GluA1和AMPAR受体介导的信号传导未改变。针对这一机制的认识可能为难治性癫痫的治疗提供新的靶点。该团队还通过毛果芸香碱诱导SE动物模型发现谷氨酸能突触中GluA1亚基的插入可能导致AMPAR受体介导的神经传递增强，导致癫痫发作的扩散和维持，并在发作开始后10 min，应用N-甲基-D-天冬氨酸（NMDAR）受体拮抗剂MK801联合地西泮终止了单独用药无法终止的SE发作。该团队还将进一步通过无GluA1亚基表达的小鼠深入了解这一亚基在AMPAR受体可塑性与SE维持中的作用机制。

为了进一步在临床实践中预防癫痫发作，降低发作严重程度及改善发作预后的治疗需求，来自伦敦大学医学院的Matthew Walker团队报道了氧化应激作为潜在的分子靶点的意义。通过对癫痫大鼠模型生化和组织学靶点的研究发现，在癫痫发生过程中神经元和星形胶质细胞均出现氧化应激。这一发现也在SE导致死亡的人类脑组织海马区中得到证实。癫痫发生过程中的氧化应激与脑组织和血液中新生成的二硫化物高迁移率组1物质（High mobile groupbox1，HMGB1）有关。药物诱导的氧化应激减少可阻止二硫化物HMGB1的产生，从而突出了一种有助于治疗效果的潜在新机制。应用N-乙酰半胱氨酸和萝卜硫素瞬时处理癫痫发作的动物模型，可以显著降低氧化应激。该疗法主要通过互补机制增加谷胱甘肽水平起作用。癫痫发作期间短期使用2周该药物组合比单独用药对氧化应激的抑制作用更为显著，延缓了SE后2-5个月的疾病进展，并显著降低了SE后5个月的自发性癫痫发作频率。该疗法还减少了海马神经元丢失，挽救了认知缺陷。脑损伤导致过量活性样物质产生，继而导致线粒体衰竭是海马硬化的主要机制，该团队应用RTA408激活核因子红系相关因子2（Nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）在体外模型成功抑制了活性氧产生、线粒体去极化和细胞死亡。在活体模型应用RTA408可预防神经元死亡并显著减少SE后至少4个月的自发性癫痫发作。氧化应激是癫痫发展过程中的关键事件和潜在的重要治疗靶点。

针对二线药物治疗失败的SE，来自加州大学洛杉矶分校的Claude Waster lain报告了联合苯二氮唑类药物、氯胺酮和丙戊酸会为治疗耐药性SE的机制与前期数据。他们发现SE过程中，GABAAR受体、NMDAR受体、AMPAR受体间相互传导是最终导致癫痫持续状态治疗过程中AEDs耐药的核心机制，通过同时阻止受体的后续反应：剩余GABAAR受体激活、非GABAAR受体抑制，NMDAR受体和AMAPAR受体抑制等，可以达到癫痫无发作并减少SE长期后果，而传统续序贯疗法可能导致耐药进展。该团队在甲氟磷酸异已酯诱导的SE动物模型中选用新型三联药物联合苯二氮唑类（咪达唑仑）、氯胺酮和丙戊酸钠联合治疗，结果显示联合治疗疗效明显优于单药治疗和传统的苯二氮唑类（咪达唑仑）、苯妥英钠和丙戊酸钠联合治疗；并显著减少了SE后的神经元损伤、后续癫痫发作频率、空间学习障碍等。联合治疗未显著增加药物毒性，但最低有效剂量明显降低，提升了疗效/毒性比。这一结果尚需进一步临床试验证实。

麻省总医院的Andurew Cole团队作为Sage-547临床试验的组织者，更新了2017年Sage试验在SE中的最新进展及经验教训。目前，针对超难治性癫痫持续状态的临床1/2期试验已经结束，主要纳入了三线麻醉药物治疗失败的超难治性癫痫状态患者25例，验证了药物的安全性、耐受性和药代动力学。该试验已经进入临床3期随机双盲安慰剂对照研究阶段，主要纳入一、二线药物治疗失败且至少一种麻醉药物撤药失败（24h撤药期）的患者。在撤药失败后，随机纳入Sage-547注射组或安慰剂组，并在第7天、21天对患者脑电图（EEG）进行评估。研究共纳入了132例，实验组67例，初步数据显示，存在结构性损伤患者中及血管相关病因的患者中Sage-547较对照组反应率高；但在麻醉药物撤药次数不同的患者之间无明显差异。Sage试验显示了在难治性癫痫持续状态患者中开展随机对照试验的可行性，这一探索也提示了大量在罕见且存在巨大异质性的疾病中开展试验的经验：这一类型研究中的开放性设计可能影响试验结果；亚组量大使得研究效能的计算较为困难；临床实践中患者之间的微妙差异与研究者的行为异质性可能导致最终结果不一致。

基于既往多中心回顾性研究提示的氯胺酮可能是难治性癫痫持续状态相对安全、有效的药物选择，来自麻省总医院的Eric Rosenthal代表团队展示了即将开展的氯胺酮临床随机对照试验设计，进一步探索这一争议性问题。试验将纳入24h后麻醉药物撤除失败的超难治性癫痫患者。患者撤药前需要完成标准化评估，并联合麻醉团队评估撤药风险。入组后经过1∶1随机设计进入重复咪达唑仑治疗、氯胺酮治疗组；并在此后评估临床、电生理特性。试验的主要终点为48h内SE是否停止（临床及电生理证实），次级终点为在院期间的无呼吸机支持天数。

物理治疗，如低温治疗及神经刺激治疗，是近年来热议的SE新型治疗方法。法国凡尔赛医院的Stephane Legrial教授代表HYBERNATUS研究团队针对在SE的低温治疗进展进行了报告。目前，在基础实验中，有大量团队在不同温度设定下发现了低温治疗的神经保护价值和抗惊厥价值。HYBERNATUS研究团队就低温治疗的神经保护意义在法国11个中心进行了3期临床试验，共纳入270例患者，随机分配计入标准治疗组和标准治疗联合低温治疗组，研究的主要终点为90d时的格拉斯哥预后（GOS）评分，次要终点包括EEG中SE的进展、第1天进展为难治性持续状态、第2-3天进展为超难治性持续状态、发作总持续时间、总重症监护单元（ICU）住院天数等。研究结果显示，低温治疗组中67例患者GOS评分为5分，占比高于对照组，而低温治疗也显著降低了EEG中SE进展。Legrial教授认为目前在动物模型中观察到了低温治疗的神经保护、抗惊厥作用，但在人类临床试验中，特别是抗惊厥作用的证据较为缺乏，但在超难治性癫痫患者32℃-35℃低温治疗可以作为辅助的抗惊厥治疗手段。

神经刺激治疗近年来在难治性癫痫治疗中取得了一系列进展，来自帕拉塞尔苏斯大学的Eugen Trinka教授通过系统评价方法总结了神经刺激，特别是迷走神经刺激术（VNS）在难治性癫痫持续状态中应用的证据。通过在EMBASE，CENTRAL，Opengre.eu，Clinical Trials.gov，PubMed等数据库检索，目前共有45例难治性癫痫持续状态患者应用VNS治疗，其中38例（74%）急性期植入的患者发作得到控制。其他神经刺治疗方法在持续状态的应用较少如：1例超难治性持续状态中应用反应性神经刺激术（Responsive neurostimulation）控制发作，8例难治性持续状态患者中87%在直接皮质刺激术（Direct cottical stimulation）后发作控制，1例超难治性持续状态中应用丘脑前核刺激术（Electrical stimulation of anterior nucleus of thalamus），总计4例丘脑刺激术（Thalamic stmulation）中3例患者达到发作控制，21例患者应用经颅磁刺激（Transcranial magnetic stimulation，TMS）中47.5%发作控制，但73.3%患者复发。目前大多数神经刺激治疗仍缺乏长期预后数据报道。鲁汶大学的Lieven Lagae教授分享了氟苯丙胺（Fenfluramine）在SE中的潜在应用价值，Lagae团队此前报道了该药物在Dravet综合征患儿中作为添加治疗可有效降低发作评率，且耐受性强。团队进一步在Lennox-Gastaut综合征进行了该药物的开放性预试验，结果显示氟苯丙胺减少了绝大多数患者的惊厥性发作频率（>50%），且耐受良好。

针对SE的治疗，一直存在证据缺乏的问题，仅有少数大型随机对照试验符合Ⅰ类证据要求，且这些研究往往针对的院前治疗。在欧洲，难治性癫痫持续状态大型试验都存在盲法问题、获得知情同意以及在试验过程中平衡定义的标准的问题。来自德国奥斯纳布吕克医院的Christoph Kellinghaus教授代表德语国家SE非正式工作组汇报了SENSE（Sustained effort network for treatment of status）前瞻性注册研究及其成果。该登记研究目前纳入了1079例患者的1179次SE发作，中位年龄为70岁，症状学中44%为全面性惊厥性，27%为局灶运动型，30%为非惊厥性，仅少数患者未出现相关合并症。患者发作起始到初始治疗的间隔时间中位数为1h，32%患者在发病后30min内接受治疗，初始注射剂量在76%的惊厥性患者和78%非惊厥性患者中低于目前指南的推荐剂量。多变量Cox分析显示，初始治疗应用苯二氮卓类药物及初期使用抗惊厥药物在两组患者中均与更快发作控制相关，提示应在初始治疗中选用足量的苯二氮卓类药物治疗。

第七届伦敦-因斯布鲁克癫痫持续状态与急性发作研讨会深入讨论了SE诊疗相关的核心问题，除了上述科学进展，还分享了epiCARE欧洲癫痫诊疗网络建设的成果，在SE中的姑息治疗及孕期治疗策略，热烈讨论了神经类固醇、二代测序等在SE诊疗过程中的意义。本次大会显示了未来在SE基础研究领域可能涌现更多从机制、受体层面对SE治疗的分子生物学、神经药理学进展，而在临床领域将有新型药物、技术在这一疾病中的应用及药物管理应用的新模式证据，进一步规范和完善对SE，特别是难治性、非难治性癫痫持续状态的认识和临床诊治。

癫痫杂志  2019年7月第5卷第4期

作者：陆璐 李劲梅 周东（四川大学华西医院神经内科）

来源：神经病学俱乐部