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特邀点评专家：上海交通大学医学院附属瑞金医院心内科 陈桢玥
陈桢玥教授
evinacumab是一种重组全人源的靶向血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）的IgG4亚型的单克隆抗体，能结合并抑制ANGPTL3。
ANGPTL3是血管生成素样蛋白家族的成员，主要在肝脏表达。它通过抑制脂蛋白脂酶（LPL）和内皮脂酶（EL）在调节脂质代谢中发挥作用，而后两者在低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG）的分解代谢中至关重要。
在人群中，如果ANGPTL3出现功能缺失性的突变会导致甘油三酯和其它致动脉粥样硬化脂蛋白水平显著降低。
evinacumab与现有降脂药物的作用机制不同，是通过抑制ANGPTL3来保护LPL和EL的活性，从而降低LDL-C和TG。
它可通过促进极低密度脂蛋白（VLDL）的加工和清除LDL上游产物的形成降低LDL-C，而无须依赖LDL受体（LDLR）的存在。
2020年发布的Ⅲ期临床研究ELIPSE-HoFH（NCT03399786）结果显示，evinacumab与现有最大耐受的降脂疗法联合使用时，可将家族性高胆固醇血症纯合子（HoFH）患者的胆固醇水平进一步降低50%左右。
在该临床试验中，所有患者均未检测到抗药抗体；常见不良反应（≥5%）为鼻咽炎、流感样疾病、头晕和恶心等。
基于此项研究的结果，2021年2月FDA首次批准了evinacumab，用于12岁及以上儿童或成人家族性纯合子高胆固醇血症（HoFH）患者治疗。
由于之前的临床试验发现evinacumab不仅降低了FH患者的LDL-C，还降低了甘油三酯。
已知重度高甘油三酯血症是急性胰腺炎明确的危险因素，患者通常会反复发作、反复住院，常需入住重症监护病房，预后通常比非甘油三酯相关的急性胰腺炎患者预后更差。
为了研究evinacumab对甘油三酯水平的影响，一项旨在评估evinacumab在既往至少1次因急性胰腺炎住院的重度高甘油三酯血症患者治疗中的有效性和安全性的Ⅱ期临床研究结果在第70届美国心脏病学年度科学会议（ACC.21）上发布。
研究简介
该研究在北美和欧洲四个国家的17个访视点招募了51名年龄在18至75岁之间且没有家族性高胆固醇血症（FH）的高甘油三酯血症患者。
这些患者均曾有甘油三酯水平为1,000 mg/dl的病史，并曾因急性胰腺炎而住院。
筛查时，尽管患者进行了严格的饮食控制，但甘油三酯水平仍维持在500 mg/dl或更高。受试者以2：1的随组，三分之二的患者随机进入evinacumab组（静脉注射，每4周以15 mg/kg的剂量输注），共24周；三分之一的患者在前12周接受安慰剂（即研究的双盲部分），在后12周同样接受evinacumab 治疗。
所有参与者均接受了基因测试，以评估LPL途径基因的突变情况。
研究主要结果
在为期12周的安慰剂对照双盲期结束时，甘油三酯中位数水平在evinacumab组降低了800 mg/dl（57%），而在安慰剂组增加了50 mg/dl（1.8%）。
那些携带LPL途径双等位基因突变的人基本上没有从evinacumab中获益；而具有杂合突变的患者或LPL途径基因无突变的人，evinacumab可降低甘油三酯约80%。
在没有检出可识别的LPL突变的患者中，双盲治疗阶段和单盲治疗阶段甘油三酯分别平均降低27.1%和68.8%。
这一新的发现说明，对LPL途径双拷贝基因突变的患者，还需要寻求其他的有效治疗手段，而对于单拷贝突变或无突变、甚至是未检出可识别相关突变的患者，evinacumab都是具有前景的治疗选择。
研究解读
最新公布的这项Ⅱ期临床结果提示：
evinacumab是一种新型的降脂药物，机制与当前的所有调脂药物不同，且不依赖于LDLR，可同时降低LDL-C及TG；不仅是HoFH患者的福音，也是重度高甘油三酯患者（适当的遗传特征）的希望。
期待evinacumab在更多人群、更全面基线特征和更长的随访时间里的有效性和安全性数据，同时对能否有效减少急性胰腺炎的发作和改善相关预后给出答案。
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