蔡广研教授作大会报告

在中华医学会肾脏病学分会成立45周年这一具有里程碑意义的年份，我们系统梳理了学会成立以来的重要学术成果。20世纪80~90年代以座谈会纪要形式发表的一系列学术文献，成为我国肾脏病专业发展初期的珍贵财富。其中，1989年召开的乙型肝炎病毒相关性肾炎（HBV-GN）座谈会意义深远，其纪要于1990年在《中华内科杂志》发表后，被引用次数超230次，成为国内肾脏病领域的经典文献。

作为全球高发的传染病，慢性乙型肝炎全球患病率约为3.2%（2022年）。我国通过普遍的疫苗接种，儿童与新生儿乙肝患病率大幅下降，但成人患者仍有相当规模。流行病学数据显示，6%~20%的慢性乙肝患者可能合并HBV-GN。

在病理类型方面，国内外报道既有共性也存在差异。膜性肾病是国内外公认的最常见类型，膜增生性肾小球肾炎位居第二。国外第三常见的类型为结节性多动脉炎；国内则为系膜增生性肾炎。这些病理特征的差异，为临床诊断与治疗带来了一定挑战。

1990年版HBV-GN诊断标准主要包括三条建议标准：

其中第三条为基本条件，缺此不能诊断。

在当时的技术条件下，全国能开展肾活检并进行免疫病理染色的机构屈指可数，这一标准兼顾了科学性、严谨性与可行性，具有显著的时代价值。但随着科技进步，原有标准的局限性逐渐显现。在标志物检测方面，分子生物学技术的发展使核酸检测成为可能，第一条标准已被部分文献修订为HBV标志物阳性；第三条标准也补充了切片中检测到HBV-DNA。

35年来，医学科技发展日新月异，循证医学、精准医学、整合医学等现代医学理念更新了医学发展模式；大数据、多组学、多模态、AI等创新诊治技术不断涌现并付诸应用于临床；国内外对乙型肝炎、HBV以及相关肾损害的临床与基础研究的不断深入，对HBV相关肾炎的认识发生了巨大变化，因此我们有必要对1990年制定的HBV-GN诊断试用标准进行修订。

在研究进展方面，乙肝病毒相关性肾炎的相关研究突破有限，且主要以华人学者的研究为主，这与欧美地区乙肝患病人数较少、丙肝相关研究更多的现状有关。

在血清学检测领域，传统的“两对半”检测仍具重要意义，慢性乙型肝炎患者多表现为HBsAg阳性、HBeAb阳性或HBeAg阳性。病毒DNA滴度过高、组织中多种抗原阳性等指标，可提示病毒处于活动期。

组织学标志物检测技术也在不断发展，共价闭合环状DNA（cccDNA）的发现为理解乙肝病毒为何难以根治提供了关键线索。这种易整合到机体基因中的DNA难以清除，是导致病情复发的重要原因，但其检测难度较大。此外，研究发现，乙肝病毒x蛋白（HBx）可以激活并维持cccDNA的转录活性，以上发现为深入解析乙肝病毒的生命周期、致病机制提供了新的理论依据和研究方向。

临床实践中，血清学与组织学检测结果的不一致性是诊断难点之一。检测技术的差异、HBV抗体过多导致HBV抗原结合位点饱和可能造成血清阳性而组织学阴性的情况；而血清滴度波动、不完全与肾组织抗原消长同步则可能导致血清阴性而组织学阳性。我们应动态看待检测结果，不应拘泥于单一指标，最终诊断需以组织学检测结果为重要依据，同时兼顾检测抗体的特异性问题。

在病理类型方面，不同病理类型的发病机制呈现复杂性。膜性肾病的发病与HBeAg相关，其分子量仅为17kD，能穿过肾脏基底膜，沉积在上皮下，与循环特异性抗体在原位结合。值得注意的是，部分乙肝病毒相关肾炎患者存在 PLA2R抗体阳性，该抗体通常被作为特发性膜性肾病的诊断标准，两者表达部位的一致性提示可能存在内在关联，其具体机制可能与自身免疫反应或病毒诱导的细胞反应相关。

膜增生性肾炎的分类已从传统形态学分类转向基于补体表达、免疫球蛋白表达结合临床特征与病因的综合分类。其发病与乙肝病毒HBsAg和HBcAg的沉积相关，近年来还发现膜增生性肾炎部分由冷球蛋白血症导致。乙肝相关的冷球蛋白血症以Ⅱ型为主，由单克隆IgM与多克隆IgG结合形成复合物沉积肾脏，其发病与长期感染诱导的B细胞增殖密切相关。

此外，研究证实乙肝病毒可直接感染肾细胞，导致固有细胞（足细胞、上皮细胞）表型改变、凋亡或转分化，加速肾病进展。

综合来看，乙肝病毒感染导致肾损伤的路径多元，包括病毒直接感染、原位免疫复合物形成、循环免疫复合物沉积，以及病程延长引发的慢性并发症如肝硬化继发性肾损伤、药物相关肾损伤，还有肾外系统病变继发导致的肾损伤等。不同病理类型的临床病理实验室检查特点存在差异，以膜性肾病和膜增生性肾炎为例，两者在患者年龄、病程、致病抗原及实验室检查结果等方面均有不同表现，进一步凸显了疾病的复杂性。

基于上述研究与临床实践，我们提出诊断标准修订的初步建议。核心原则是：①存在乙肝病毒感染；②存在肾脏病变；③两者有因果关联。

考虑到感染状态的多样性（急性、慢性、活动期、稳定期等）、肾脏病变的范围（特定病理类型、各种肾脏病变）以及两者之间的关联（直接、间接）问题，诊断应分为不同层级，包括临床诊断、病理诊断、分子诊断和病因诊断。

针对基层医疗机构的实际情况，建议对乙肝合并明确肾炎或肾病的患者可作出可能诊断；对病理类型为常见的膜性肾病或活动性肾炎的患者，即便未进行乙肝病毒染色，可作出可疑诊断；膜性肾病合并乙肝病毒抗原阳性可作出确诊诊断；对于膜增生性肾炎尤其是怀疑冷球蛋白血症导致的肾炎，即便组织中病毒染色阴性，也应纳入确诊范围。