且看如何实现GPP治疗的短期目标和长期目标

GPP是一种临床罕见的皮肤疾病，根据2012-2016年我国城镇居民基本医保数据库资料，我国GPP粗患病率为1.403（95% CI: 1.115-1.691）/10万人·年，约有2万名GPP患者^[1]，总体而言，GPP患者平均每年发作不足1次。我国一项纳入了110例GPP患者的回顾性研究显示，患者平均发作频率为0.9次/年（范围0.2~1.3次/年），但患者个体之间异质性较高，有的患者可能数年都不发作，但也有很多患者发作频繁，即1年内可多次发作^[2-5]。

由于疾病罕见，并且临床表现具有较强的异质性，GPP在全球范围内的诊疗现状都不容乐观。本次WCD大会上，一项国际横断面研究对来自加拿大、中国、日本、英国和美国的GPP患者进行了在线调查或定性访谈，结果显示，72%的患者经历过误诊，57%的患者至少访问了3位医生才得到确诊，患者在过去1年中平均报告了2次发作，发作期间瘙痒、疲劳、易怒等症状在娱乐、工作、日常活动等多个方面均造成了影响^[6]。

另一项来自中欧和东欧的回顾性研究结果则显示，虽然患者发病中位年龄为57岁，但通常在66-70岁之间才得到确诊，确诊时间延长在一定程度上加重了患者疾病负担。感染、药物启动/戒断、应激等可能诱发GPP发作，该研究中的患者平均发作次数为3次，每次平均持续4周，其中2次需要住院治疗，半数以上患者在发作前后伴有斑块型银屑病^[7]，进一步加重了痛苦。因此应采取措施让患者尽早确诊，并给予有效治疗手段。

随着对GPP发病机制研究的不断深入，靶向生物制剂走进了GPP的治疗领域。近年发现IL-36-趋化因子-中性粒细胞致病轴在GPP发病中起主导作用^[8]，为此IL-36受体拮抗剂佩索利单抗应运而生，这也标志着GPP靶向治疗新时代的开始。

目前GPP的治疗目标分为短期和长期目标。短期目标为快速且持续的脓疱和皮损清除，无新发脓疱；长期目标则是预防疾病发作，实现持续的皮肤和系统性症状缓解^[9]。此前Effisayil-1试验表明佩索利单抗可以快速、有效、持久地清除GPP发作时的脓疱和皮损^[10]，有助于实现短期目标，其对于长期目标的实现有何价值呢？基于此研发人员开展了Effisayil-2研究，旨在研究佩索利单抗作为维持治疗，预防 GPP 发作、持续控制 GPP 症状的有效性及安全性，进一步拓展佩索利单抗在GPP治疗中的临床价值^[11]。

Effisayil-2是一项多中心、随机、平行组、双盲、安慰剂对照、剂量探索研究，研究按1:1:1:1比例对患者进行随机化分组，分配至高、中、低三个不同给药剂量的佩索利单抗组或安慰剂组，全面评估佩索利单抗治疗GPP的剂量-反应关系。给药间隔分别设置为“q12w”、“q4w”，评估不同频率给药对预防GPP发作的疗效，以指导GPP长期管理中的随访频率。各组基线水平的性别、年龄、年发作次数和伴发斑块型银屑病的发病率相似，高剂量组患者的GPPASI、PSS和DLQI评分更高，提示患者病情和疾病负担更重。

图1 Effisayil-2研究设计

该研究主要终点为48周内首次GPP发作的时间，关键次要终点为48周内≥1次GPP发作的发生率。主要终点结果显示，相较于安慰剂组，佩索利单抗高剂量组患者48周内GPP发作概率降低了84%（HR 0.16, 95%CI 0.05~0.54; p=0.0005），且治疗4周后组内患者未再复发。

图2 主要终点：佩索利单抗高剂量组在预防GPP发作方面显著优于安慰剂组

关键次要终点结果提示，佩索利单抗高剂量组在48周内出现≥1次的GPP发作的发生率降低61%[RD（95% CI） -0.39（-0.62，-0.16）；p=0.0013]，显著优于安慰剂组。其他次要终点结果示佩索利单抗高剂量组降低了PSS和DLQI恶化的风险，但对比安慰剂组无显著差异。

图3 关键次要终点：佩索利单抗高剂量组在减少GPP发作频率方面显著优于安慰剂组

安全性方面，在不同剂量的佩索利单抗治疗组和安慰剂组，不良事件的发生率总体相似，并未呈现剂量依赖趋势，感染发生率在各治疗组和安慰剂组间保持一致。在接受佩索利单抗治疗的患者中，局部注射部位反应的发生率较高，但大部分为轻度并且没有导致治疗中止，治疗过程中未报告新的不良事件及导致患者死亡的不良事件。

既然目前GPP已实现有药可治，那整体提升GPP的诊断和疾病评估能力便成为刻不容缓的目标。GPP是一种自身炎症性疾病，可伴有全身性炎症，因此全身炎症性指标可能有助于判断发作情况及病情严重程度。一项回顾性研究收集了法国、马来西亚和突尼斯等地的GPP患者在诊断及发作过程中的实验室检测结果，最常见的实验室参数异常为CRP升高（73.7%）、ESR升高（71.4%），因此ESR和CRP对诊断GPP发作可能具备重要检测意义^[12]。

GPPGA是评估GPP患者病情严重程度的常用工具，另一项回顾性研究将发热、CRP升高、白细胞升高、低钙血症、低白蛋白血症和转氨酶升高这六项全身炎症标志物汇总为全身炎症综合评分（0-6分），结果显示对于发作最严重的患者（GPPGA总评分3~4分），全身炎症综合评分和GPPGA总评分存在相关性（r=0.342, p=0.009）^[13]。由此可见虽然目前GPP的诊断主要依据临床表现和既往病史，但辅助检查在确诊和病情评估中的价值仍然不容忽视。

参考文献：

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