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2024 ISC 华山特约 | 轻卒中与TIA二级预防的药物治疗：多多益善？

2024-02-15作者：李稳资讯

原创

作者：复旦大学附属华山医院神经内科颜庭梦徐佳洁

在缺血性脑血管病领域，轻卒中（NIHSS≤3分）与高风险TIA（ABCD²≥4）患者约占所有病例的65%。尽管发病时症状较轻，但这些患者的复发风险高，3个月内复发比例约为6%~10%，其中由颅内外大血管动脉粥样硬化引起的卒中复发风险更大。

根据目前的临床指南，对于这类患者应尽早在24小时内开始双抗治疗。然而根据THALES研究及后续的Meta分析，对于NIHSS≤5分的卒中患者，在72小时内进行双抗治疗，或许也可从中受益。除了抗板药物的使用外，既往的动物试验也表明他汀药物有神经保护作用。但在RCT试验中，他汀药物的治疗效果并不统一。同时药物的加量使用是否增加出血风险尚不明确。

为此，来自首都医科大学附属北京天坛医院的团队开展了INSPIRES研究(The Intensive Statin and Antiplatelet Therapy for High-risk Intracranial or Extracranial Atherosclerosis),旨在探讨对于轻中卒中（NIHSS≤5）或高风险TIA(ABCD²≥4)患者72小时内使用双抗及强化他汀药物对预防卒中复发的有效性及安全性，研究关于双抗相较于阿司匹林单抗的有效性与安全性结果已于去年发表在NEJM上，在2024年ISC大会上潘岳松教授公布了研究关于双抗联合即刻强化他汀的分析结果。

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研究设计和研究方法

该研究是一项多中心，随机，双盲，安慰剂对照的2x2析因试验。

主要的纳入标准：

	缺血性卒中患者	TIA患者
年龄	35~80岁
发病时间和严重程度	≤24小时，NIHSS 4~5 或 24~72小时，NIHSS 0~5	24~72小时，ABCD²评分≥4
影像标准	单个缺血性病灶，并有影像学证实的责任血管（颅内外大血管狭窄程度≥50%）或多发缺血灶，并有影像学证实的大动脉粥样硬化，包括非狭窄的血管斑块	有影像学证实的责任血管（颅内外大血管狭窄程度≥50%）

排除标准：

1.心源性或其他病因所致的缺血性卒中或TIA

2.发病前mRS评分＞2分

3.接受过静脉溶栓或动脉取栓

4.抗凝治疗的患者

5.在随机化2周前接受过双抗或强化他汀治疗的患者

4个平行对照组

双抗+发病后即刻开始强化他汀治疗

双抗+发病三天后开始强化他汀治疗

阿司匹林+发病后即刻开始强化他汀治疗

阿司匹林+发病三天后开始强化他汀治疗

主要有效性终点

90天内新发卒中事件（包括缺血性和出血性事件）

次要有效性终点

1）复合血管事件（卒中、心梗和心血管相关死亡）

2）缺血性卒中

3）TIA

4）心梗

5）血管事件相关死亡

6）不良功能预后（mRS 2~6）

7）生活质量评分（EQ-5D评分≤0.5）

主要安全性终点

中重度的出血事件（GUSTO标准）

次要安全性终点

颅内出血

肝脏毒性

肌肉毒性

全因死亡

其他不良事件/严重的不良事件

研究结果

研究从2018年9月至2022年10月，在全国222家医院招募受试者，最终一共6100例患者纳入最后的随机过程与数据分析。各有1525例患者进行双抗+即刻强化他汀治疗、双抗+延迟强化他汀治疗、单抗+即刻强化他汀治疗、单抗+延迟强化他汀治疗。四组患者的基线数据无明显差异。

有效性方面，双抗+即刻强化他汀治疗组有7.6%的患者在90天内新发卒中事件，相较于单抗+延迟强化他汀组（9.9%的患者新发卒中）发生率更低[HR 0.76(95%CI 0.66-0.97), P=0.03]，且抗板治疗和他汀治疗间并无交互作用（P=0.16）。同时达到所有次要终点指标，提示双抗+即刻强化他汀治疗的有效性。

安全性上，双抗+即刻强化他汀治疗组有1.1%的患者发生中重度出血事件，相较于单抗+延迟强化他汀组（0.5%）发生率更高[HR 2.44(95%CI 1.01~5.90),P=0.047]，且抗板治疗和他汀治疗间并无交互作用（P=0.33）。在其余次要安全性终点上，两组无明显统计学差异。

研究结论及研究点评

研究结果提示，对于轻卒中与高危TIA患者，双抗+即刻强化他汀治疗相较于单抗+延迟强化他汀治疗能降低约24%的90天内的卒中风险并降低患者不良预后的比例，与先前发表的双抗vs.单抗结果接近（双抗降低卒中风险约21%），提示该方案的获益可能主要与双抗治疗相关，而早期强化他汀的使用可能具有一定程度的神经保护功能。值得注意的是，双抗+即刻强化他汀相较于单抗+延迟强化他汀治疗增加144%的中重度出血风险，但总体出血风险较低。因此，尽管有效，但双抗+即刻强化他汀的治疗方案仍需要探索与验证，进一步的亚组分析或许能发现潜在的获益患者人群。

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