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前言
乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤，严重威胁女性生命健康。对于初诊即合并肝转移的患者，其肿瘤侵袭性强，治疗难度大，预后通常较差。在激素受体（HR）阳性的乳腺癌患者中，内分泌治疗是核心的系统性治疗手段。然而，一旦发生“原发内分泌耐药”，亟需探索更为积极有效的方案，以迅速控制肿瘤进展。若未能及时干预，患者的生存期将显著缩短，生命健康将面临严峻挑战。
中山大学孙逸仙纪念医院逸仙乳腺肿瘤医院团队近期成功治疗一例极具挑战性的年轻高危乳腺癌肝转移病例。39岁患者初诊时即已合并多发性肝转移，且肿瘤增殖指数Ki67高达70%，预示着极强的侵袭性和不良预后。为实现快速缩瘤并为局部治疗创造条件，一线方案采用化疗，成功控制了全身病灶并完成了右乳原发灶的手术切除。然而，好景不长，患者在转入内分泌维持治疗后不久，便迅速出现耐药，病情快速进展。面对此困境，团队迅速调整策略，二线治疗启用抗HER2-ADC药物序贯化疗联合抗血管生成药物的方案，取得了显著疗效。目前，患者肝转移灶持续缩小，无进展生存期（PFS）已超过11个月。这场生命的接力赛，正是逸仙MDT团队“以患者为中心”，量身定制最佳方案，追求疗效与生活品质并重的生动写照。
本期病例由赖宏娜主治医师进行整理。点评环节，龚畅教授和曾银朵教授深入剖析诊疗决策过程，探讨抗HER2-ADC对于原发内分泌治疗耐药HR阳性/HER2低表达患者的临床应用价值。
病情探症
黄女士（化名），女性，39岁，2023-10乳腺彩超：右乳肿物（大小约24×14×20mm），可疑恶性，内可见钙化（BIRADS 4B类）；双腋下未见明显异常淋巴结。左乳未见明确异常（BIRADS 1类）。乳腺钼靶：右乳钙化，性质待查：BI-RADS 4A类。
右乳肿物穿刺病理：（右）乳腺浸润性小叶癌。IHC：GATA-3（+），E-cadherin（-），P120细胞浆（+）、CK5/6(-)、ER约80%中-强（+）、PR约80%中-强（+）、Her2（2+）、Ki67 70%（+），HER2 FISH（-）。
乳腺MR：①右侧乳腺多发病灶（大者约20mm×21mm），符合BI-RADS 6类。②左侧乳腺多发病灶（大者约14mm×9mm），符合BI-RADS 5类。③双侧腋窝多发小淋巴结。
左乳肿物穿刺活检病理：左乳纤维腺瘤，合并纤维囊性乳腺病。
胸部CT：右肺斜裂小增殖灶或肺内淋巴结。
上腹部MR：肝脏多发占位（最大者位于S7，大小约20mm×13mm），考虑转移瘤可能性大。
肝脏肿物穿刺病理：肝组织中见少量异型细胞呈巢状、条索状排列，可见核分裂象。IHC：Hep（-）、CK（+）、GATA-3（+）、ER约90%强（+）、Ki67约50%（+），诊断为分化差的癌，考虑为乳腺浸润性癌转移。
基因检测：未检出BRCA1/2基因变异；具有潜在临床意义的变异：CDH1基因：p.A719Gfs*29变异；肿瘤突变负荷（TMB）：3.99个突变/Mb；微卫星稳定型（MSS）；同源重组修复缺陷评分：23。
诊断：右乳浸润性小叶癌伴肝转移，Ⅳ期（Luminal B1型：HR阳性/HER2低表达）
一线治疗
本例患者具有年轻、初诊即合并肝转移及高肿瘤增殖指数（Ki67）等多重高危特征。为实现系统治疗与局部治疗的最优协同，以期改善患者预后，龚畅教授与曾银朵教授迅速召集了逸仙MDT团队。团队汇集了乳腺外科、肿瘤内科、放疗科、影像科及病理科等多学科专家，共同对病例进行了深入研判。团队认为，尽管患者病情较重，但其肝转移灶范围相对局限，存在通过积极治疗达到临床完全缓解（CR）的潜力。基于此，团队制定了分阶段、个体化的治疗策略：第一阶段采用EC-T方案化疗，旨在降低肿瘤负荷、实现降期；如化疗疗效好，第二阶段可考虑右乳癌原发灶切除，术后予CDK4/6抑制剂联合内分泌维持治疗。
01
化疗
治疗方案：2023-10至2024-5行化疗，EC4→T4（多柔比星脂质体52mg+环磷酰胺970mg，q3w→紫杉醇脂质体285mg，q3w），因患者对生活质量要求高，选择了以上药物组合。
疗效评估：右乳肿物均较前明显缩小，肝脏多发转移瘤较前缩小；部分缓解（PR）。
02
手术→放疗+内分泌治疗
2024-6行右乳癌姑息性保乳根治+右腋窝前哨淋巴结活检。
病理：（右乳肿物）乳腺浸润性小叶癌（多形性型），浸润癌最大径约1.5cm，MP分级：G3。右腋窝LN（0/5）。IHC：ER（3+，90%）、PR（3+，60%）、Her2（2+）、Ki67热点区约50%（+），HER2 FISH（-）。
维持治疗：
1. 2024-7至2024-9予哌柏西利+戈舍瑞林+依西美坦。
2. 2024-8至2024-9予放疗：右乳全乳42.56Gy/16F，瘤床50.54Gy/19F。
疗效评估：疾病进展（PD），PFS仅2个月，考虑原发性内分泌治疗耐药。
上腹部MR（2024-9）：肝脏多发转移瘤，数量较前增多，S2、S4、S5部分结节较前增大，S4包膜下结节较前稍缩小，S6结节同前相仿。
二线治疗
患者内分泌维持治疗2月后肝转移灶快速进展，明确为原发性内分泌耐药。肿瘤进展若未控制，肝转移恶化或致急性肝衰竭，危及生命。在此危急节点，临床面临两大核心难题：一是如何有效打破当前的内分泌耐药困局，二是如何为患者选择兼具高效控瘤效果与低毒副作用的治疗方案。基于此，龚畅教授与曾银朵教授决定再次发起MDT会诊，以汇聚多科室专业力量制定应对策略。
MDT建议：
患者初诊为Ⅳ期Luminal B1型（HR+/HER2-）乳腺癌。一线治疗采用化疗序贯CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，但疗效不佳，无进展生存期（PFS）仅11个月。尤为关键的是，患者在启动CDK4/6抑制剂联合方案后仅2个月即出现疾病快速进展，提示存在原发内分泌耐药。对于原发内分泌耐药的HR阳性/HER2低表达乳腺癌患者，后续治疗选择有限。尽管PI3K/AKT抑制剂、口服SERD及PARP抑制剂等靶向药物是潜在选项，但其应用依赖于特定的靶点突变。新一代HER2-ADC药物，展现出显著优势。DESTINY-Breast04及DESTINY-Breast06临床研究证实，与传统化疗相比，T-DXd（德曲妥珠单抗）可为此类患者带来更长的无进展生存期（PFS）和更高的客观缓解率（ORR）[1-2]；此外，RC48（维迪西妥单抗）同为新一代HER2-ADC，已在前期研究中证实针对HER2低表达乳腺癌的良好疗效[3]。方案选择上，HER2-ADC（如T-DXd或RC48）是合理选择，但需综合考量患者经济能力（两种药物均未入医保）及充分沟通超适应症风险。针对患者多药耐药情况，后续维持治疗可选用化疗联合抗血管生成药物强化控瘤，具体方案随患者耐受性动态调整。目前肝转移灶处于活动期，暂无局部治疗的适应证。
治疗方案：
2024-10~2025-5予“维迪西妥单抗2mg/kg，q2w”治疗16疗程；周围神经毒性2级（手脚麻木、脚踩棉花感），期间未出现明显骨髓抑制及肝肾功能异常等不良反应。
2025-5予“长春瑞滨40mg，口服（节拍疗法，每周一、三、五）+安罗替尼10mg，口服（qod）”维持治疗至今。
疗效评价：肝脏病灶明显缩小，最佳疗效PR，PFS＞11个月。
肝脏转移瘤（较大者）缩小情况
专家视角
龚畅教授
中山大学孙逸仙纪念医院
浸润性小叶性乳腺癌（Invasive lobular breast cancer, ILC）是仅次于非特殊型浸润性乳腺癌（invasive breast cancer of no special type, NST）的第二常见乳腺癌类型，约占所有乳腺癌的15%。ILC与NST关键区别在于：ILC患者确诊年龄偏大；因筛查困难，确诊时病期常较晚（肿瘤大、淋巴结易受累、多灶性）；预后以晚期复发（>10年）和独特转移模式为特征，即广泛累及浆膜、胃肠道、生殖道，而雌激素受体（ER）阳性者较少转移至肺、中枢神经系统（软脑膜除外）及远处淋巴结。
病理学特征：ILC具有独特的分子病理学特征。其标志性改变是E-钙黏蛋白表达缺失，见于超过85%的病例；E-钙黏蛋白缺失导致p120蛋白从细胞膜向细胞质易位。在激素受体表达方面，超过90%的ILC呈ER和PR阳性。相比之下，HER2基因的扩增或过表达较为罕见，仅见于3%~13%的病例。此外，大多数ILC的增殖指数较低，病理分级为低或中级。三阴性ILC（即ER、PR、HER2均阴性）仅占所有ILC的2%-9%，其中绝大多数表达雄激素受体（AR）。在HER2无扩增的ILC中，有33%属于“HER2低表达”肿瘤。
基因突变特征：ILC病例中胚系BRCA1和PALB2突变率低，而CDH1突变（编码 E-cadherin的基因）、HER2突变及高肿瘤突变负荷（TMB > 10 mutations/Mb）的发生率则相对较高。
影像学检查：由于ILC具有特殊的生长模式，钼靶检查（灵敏度34%~83%）难以将其与正常乳腺组织清晰区分。MRI（灵敏度93%~100%）和PET/CT明显提高ILC检出率。
治疗方面：在治疗反应方面，ILC与NST存在差异。总体而言，大多数ILC患者从（新）辅助化疗中的获益似乎不及NST患者，但对于部分高危ILC病例，化疗仍可能是必要的。与此不同的是，在靶向治疗方面，两种亚型的疗效表现相似：辅助抗HER2治疗对HER2阳性患者、CDK4/6抑制剂对HR阳性/HER2阴性转移性患者的疗效，在ILC与NST间无显著差异[4]。ILC中HR阳性占比高，内分泌治疗是其基石。目前，多项针对ILC特有靶点的临床试验正在进行中。例如，NCT05919108试验旨在评估奈拉替尼联合内分泌疗法治疗ER阳性/HER2突变型ILC的疗效与安全性。研究显示ROS1是ILC肿瘤进展的核心介导因子[5]。临床前分析显示，ROS1抑制剂是极具前景的ILC特异性药物，但这一潜力在临床转化中遇阻：首批评估ROS1抑制剂疗效的ROLo与ROSALINE试验中，其不仅未达预设疗效终点，且因毒性较大导致高停药与减药率[6-7]。为探究其转化失败的原因，相关的生物标志物分析仍在进行中。在此背景下，安全性更优的新一代ROS1/NTR 抑制剂瑞波替尼（Repotrectinib）受关注。Ⅱ期REPLOT研究正评估其联合或不联合氟维司群治疗HR阳性/HER2阴性转移性ILC的疗效。这些持续的努力有望填补当前的治疗空白，为这一具有独特生物学行为的乳腺癌亚型带来精准医疗的新曙光。
曾银朵教授
中山大学孙逸仙纪念医院
本病例为39岁女性，初诊Ⅳ期，右乳浸润性小叶癌肝转移，HR阳性/HER2低表达，Ki67高达70%，提示肿瘤增殖活性极强、侵袭性高，治疗难度大。在当时的治疗节点，根据《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2023》：HR阳性晚期乳腺癌解救治疗可首选化疗或内分泌治疗，对于有内脏转移、既往对内分泌治疗耐药或无最佳内分泌治疗选择的患者，首选解救化疗[8]；《NCCN临床实践指南：乳腺癌（2023.V4）》：对于存在内脏危象的HR阳性/HER2阴性患者，如无胚系BRCA1/2突变，推荐初始接受全身化疗；对于无严重内脏危象且1年内未接受过内分泌治疗的患者，推荐AI+CDK4/6抑制剂或氟维司群+CDK4/6抑制剂，绝经前患者应该加用OFS[9]。患者为年轻女性，确诊为预后不良的浸润性小叶癌，伴肝转移。为追求更佳预后，参考国内外指南，团队制定了“化疗序贯内分泌维持”的治疗策略。一线EC-T方案疗效显著，原发灶及肝转移灶均明显缩小。鉴于患者初诊为肝寡转移（≤5个病灶）且化疗反应良好，建议加用右乳原发灶局部治疗，以期进一步强化局部控制、延长生存期。
关于初诊Ⅳ期乳腺癌原发灶手术治疗的临床价值，学界尚存争议。MF07-01研究表明，在全身治疗基础上联合局部治疗可显著改善患者的总生存，尤其在ER阳性/HER2阴性、单发骨转移及年龄小于55岁的亚组中获益更为显著[10]。然而，TBCRC013、ECOG-ACRIN E2108及TATA等多项研究则未能证实局部治疗能带来总生存获益[11-13]。关于Ⅳ期乳腺癌原发灶手术，ESO-ESMO国际共识指南（ABC）的观点逐步明确：ABC3指出对Ⅳ期乳腺癌原发灶的手术仍有争议，但认可单发骨转移患者行原发灶根治性切除可提高生存率；ABC5指南则指出原发灶切除与生存延长无普遍关联，仅推荐高选择性患者（如单纯骨转移者）或全身治疗效果好、需改善生活质量者考虑手术。此外，对于寡转移（＜5个转移灶）、低肿瘤负荷且对全身治疗敏感、有望实现肿瘤完全消失及长期生存的患者，需经多学科会诊评估积极局部治疗的可行性。综上，初治Ⅳ期乳腺癌中，对全身治疗有效、转移灶为寡转移且负荷低、患者意愿强烈的高选择人群，可考虑手术。
龚畅教授
中山大学孙逸仙纪念医院
HER2低表达占总体乳腺癌人群的45%~55%，在HR阳性患者中比例更高，达55%~65%[14]。既往，此类肿瘤因对传统抗HER2治疗不敏感而被归为HER2阴性。抗体药物偶联物（ADC）将靶向与化疗于一体，精准杀灭癌细胞，并减毒增效。新一代ADC更通过“旁观者效应”，利用可裂解连接子和膜渗透性载荷杀伤邻近靶点阴性细胞，有效克服肿瘤异质性[15]。DESTINY-Breast04研究显示，对于在转移性疾病阶段接受过1-2线化疗和内分泌经治的HR阳性/HER2低表达乳腺癌患者，使用T-DXd中位PFS达10.1个月，远超化疗组的5.4个月[1]。DESTINY-Breast06研究将T-DXd的应用前移至内分泌耐药、未经化疗的HR阳性/HER2低表达及超低表达患者。结果显示，在HER2低表达人群，T-DXd组中位PFS达13.2个月，显著优于化疗组的8.1个月，再次确证了其在此类患者中的治疗价值[2]。
RC48（维迪西妥单抗）是我国自主研发的新一代HER2靶向抗体药物偶联物。该药物由高亲和力的Disitamab抗体、可裂解连接子及强效微管抑制剂MMAE构成。其优化的药物抗体比值在确保高效抗肿瘤活性的同时，显著降低了系统性不良反应，实现了疗效与安全性的良好平衡[16]。RC48-C001/C003研究证实了RC48在HER2低表达乳腺癌治疗中的有效性。该研究纳入的晚期患者中，56.1%伴有肝转移；在此类患者群体中，采用2.0 mg/kg、每两周一次的剂量方案单药治疗，客观缓解率（ORR）达到33.3%，疾病控制率（DCR）高达81.8%[3]。本文病例二线治疗采用RC48带来了符合预期的优异获益：肝转移病灶持续缩小（较大者长径由20mm缩至5mm），疗效评价达PR，至今二线PFS已超11个月。期待未来更多前瞻性研究来验证RC48在HER2低表达伴肝转移乳腺癌治疗中的价值，进一步拓展其适应症范围，为更多患者带来福音。
曾银朵教授
中山大学孙逸仙纪念医院
治疗耐受性下降是晚期乳腺癌长期管理的常见挑战，多线治疗后药物毒性累积会限制治疗强度与时长。本例患者二线治疗出现2级周围神经毒性，后续需优先采用有效且低毒的维持方案，以平衡疗效与安全性。
2000年Hanahan教授提出了节拍化疗的理念[17]，该策略通过低剂量、高频给药模式，能够在体内维持稳定有效的血药浓度而不会引起过多的不良反应。在作用机制上，节拍化疗不同于传统化疗直接破坏肿瘤细胞DNA或抑制DNA合成，而是主要通过抑制肿瘤血管生成或是刺激自体免疫功能发挥抗肿瘤作用［18］。一项纳入11项随机对照研究的荟萃分析表明，延长晚期乳腺癌患者的化疗周期可带来更优的OS和PFS［19］。长春瑞滨作为口服微管蛋白抑制剂，其节拍给药方式不仅在疗效与耐受性之间实现了良好平衡，也能提升给药便利性。另一方面，越来越多研究表明新生血管在乳腺癌发生发展过程中起着重要作用［20］。安罗替尼作为一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可有效抑制VEGFR、PDGFR等信号通路，阻断肿瘤血管生成。研究显示，安罗替尼在HER2阴性晚期乳腺癌治疗中表现出疗效，联合化疗可进一步延长PFS，HR阳性患者获益优于HR阴性患者 [21,22] 。为克服患者多药耐药的困境，本例采用长春瑞滨节拍化疗联合安罗替尼的方案。该方案在增强抗肿瘤效果的同时，兼顾了疗效、耐受性与用药便利性，是晚期乳腺癌个体化治疗的良好实践。
龚畅教授
中山大学孙逸仙纪念医院
以患者为中心，是中山大学孙逸仙纪念医院逸仙乳腺肿瘤医院不变的诊疗初心。在这里，规范诊疗的严谨与个体化精准治疗的温度相得益彰。医院通过手术、化疗、放疗、内分泌治疗及靶向治疗等多学科综合手段，为每一位乳腺癌患者量身打造贯穿全程、覆盖全生命周期的诊疗策略，用专业与关怀全方位守护患者的健康之路。
龚畅 教授
中山大学孙逸仙纪念医院 逸仙乳腺肿瘤医院
乳腺外科教授三级/二级主任医师 外科学博士 博士生导师
乳腺诊断专科主任 乳腺肿瘤中心第二职工党支部书记
中国抗癌协会乳腺癌整合防筛专委会常委
中国抗癌协会乳腺癌专委会委员
中国女医师协会乳腺专委会 常委
中国女医师协会临床肿瘤专委会 委员
中国医师协会医学遗传医师分会肿瘤医学学组组员
广东省医师协会乳腺专科医师分会副主委
广东省精准医学应用分会癌症早筛早诊分会副主委
广东省抗癌协会癌症筛查与早诊早治专委会副主委
广东省临床医学学会泛家族遗传性肿瘤防控专委会副主委
广东省临床医学学会乳腺癌专委会副主委
广东省医学会乳腺病学分会常委
主持科技部国家重点研发计划（课题组长）1项、国家科技创新20230（课题组长）1项，国家自然科学基金7项，省部级基金7项。CSCO基金2项。入选科技部、教育部、广东省杰青等人才项目5项。主编人卫出版社专著《组织标记在乳腺疾病精准诊疗中的应用》。研究成果获广东省科技进步二等奖（第一完成人），获专利12项。以通讯（含共同）在BMJ，Cell Reports Medicine，Med, Molecular Cancer，Advanced Science，等发表论文35篇，总引用2771次，高被引论文4篇。
曾银朵 教授
中山大学孙逸仙纪念医院
博士、副主任医师、硕士生导师、逸仙乳腺肿瘤医院乳腺内科
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺肿瘤内科专业委员会主任委员
中国医药卫生事业发展基金会乳腺肿瘤学组秘书长
广东省卫生信息网络协会智慧肿瘤研究分会副会长
广东省临床医学学会泛家族遗传性肿瘤防控专业委员会常委
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
广东省胸部肿瘤防治研究会胸部肿瘤脑转移专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会会员
主持国家自然科学基金青年基金1项
主持中山大学5010培育项目1项
主持逸仙临床研究培育项目1项
参加编写《临床肿瘤内科学》和《乳腺癌保乳治疗》
英国卡迪夫大学访问学者
参加多项国际及国内多中心临床研究
赖宏娜 主治医师
中山大学孙逸仙纪念医院
主治医师、博士、助理研究员、硕士生导师
广东省医疗行业协会乳腺肿瘤内科管理分会委员
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺肿瘤内科专业委员会委员
广东省老年保健协会乳腺癌整合治疗专业委员会委员
广东省抗癌协会整合肿瘤心脏病学专业委员会委员
主要从事肿瘤微环境对乳腺癌耐药及转移影响相关机制的基础研究。擅长早期及晚期乳腺癌的内科治疗。主持国家自然青年科学基金一项，市科技基础与应用研究青年博士启航项目一项，发表SCI论文十余篇。
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