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慢性肾脏病(CKD)已成为全球性的公共卫生问题，我国成人CKD患病率达10.8%[1]，亟需有效的防治措施。估算的肾小球滤过率(eGFR)是评价肾脏功能的重要指标之一，eGFR下降速率（简称“eGFR斜率”）被认定作为临床研究中评估CKD进展的有效指标，尤其对于肾衰竭风险低的CKD患者（如肾功能轻度降低或微量蛋白尿），eGFR斜率相比临床肾脏终点的发生率更容易反映出治疗对CKD患者肾功能的影响[2]。
EMPA-KIDNEY试验[3]是迄今为止CKD领域最广泛的国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，结果证实恩格列净治疗使主要终点事件(肾脏疾病进展和心血管死亡)的风险较安慰剂显著下降了28%（风险比 0.72，95%置信区间[CI] 0.64-0.82，P<0.001）[3]，结果发表在2022年NEJM杂志。近期，Lancet发表了两篇EMPA-KIDNEY研究的最新亚组分析结果，显示恩格列净在不同病因及不同类别的CKD患者中获益是一致的。
恩格列净可延缓不同病因的CKD患者肾病疾病进展
EMPA-KIDNEY研究中纳入的CKD患者涉及多种常见的病因，包括2057例（31%）糖尿病肾病、1669例（25%）肾小球疾病、1445例（22%）高血压或肾血管疾病及1438例（22%）其他或不详病因的CKD。其中，肾小球疾病导致的CKD患者中，有817例（12%）为IgA肾病、195例为局灶节段性肾小球硬化、657例为其他类型肾小球肾炎[4]。
亚组分析结果显示，恩格列净治疗显著降低肾脏疾病进展风险29%（HR 0.71， 95% CI 0.62-0.81)，且在不同病因的CKD患者中一致（组间P=0.62）[4]。进一步分析显示，与安慰剂组相比，恩格列净显著延缓eGFR下降速率， eGFR总斜率及慢性斜率在不同病因CKD(糖尿病肾病、高血压或肾血管疾病、肾小球疾病和其他或不详病因)患者和不同类型肾小球疾病患者中结果相似(图1)[4]。
图1. 恩格列净对不同病因肾脏病患者eGFR斜率的影响
针对不同分期、不同糖尿病状态的CKD患者，
恩格列净均可延缓eGFR下降速率
恩格列净在合并及不合并糖尿病及不同基线eGFR、UACR水平的CKD患者中均可显著降低eGFR慢性斜率下降[5]。但对不同糖尿病状态的CKD患者，降低eGFR慢性斜率的作用有所差异，在合并糖尿病的患者中，恩格列净延缓eGFR降低更为显著(Pheterogeneity=0.0074)；此外，不同eGFR水平(Ptrend=0.012)和UACR水平(Ptrend<0.0001)的患者中，恩格列净对eGFR慢性斜率的影响也表现出差异性，详见图2[5]。在低UACR的患者中，eGFR慢性斜率的相对差异更大，UACR<30 mg/g的亚组中，eGFR慢性斜率相对降低86%（UACR≥2000 mg/g亚组中，eGFR慢性斜率相对降低29%）[5]。
对于研究中自随机分组至末次随访期间eGFR总斜率的分析，研究结果提示，相比于安慰剂，恩格列净组显著延缓eGFR下降速率，组间eGFR斜率相差0.75 ml/min/1.73㎡/年[95%CI 0.54-0.96)]。在不同糖尿病状态及不同eGFR及UACR亚组患者中作用一致[5]。
图2. 恩格列净对不同亚组患者eGRF慢性斜率的影响
恩格列净初始治疗出现的一过性eGFR下降，
不影响长期肾功能获益
CKD治疗药物，包括肾素-血管紧张素系统抑制剂、SGLT2i等，治疗初期可能会引起eGFR一过性降低（表示为急性斜率），随后eGFR下降速率减缓 (表示为慢性斜率)[2]。因此，深入了解SGLT2i对整体eGFR斜率及不同时期eGFR斜率的影响尤为重要。
EMPA-KIDNEY研究纳入了包括不合并蛋白尿或微量蛋白尿以及eGFR低至20 ml/min/1.73㎡的CKD患者，在广泛的CKD患者中评价恩格列净对eGRF斜率的影响。结果提示，在总体人群中，与安慰剂组相比，恩格列净早期(最初的2个月)eGFR急性下降，平均下降了2.12 ml/min/1.73㎡(95%CI 1.83-2.41)，相当于下降了6%(95%CI 5-6) [5]。亚组分析提示，恩格列净组eGFR急性斜率较安慰剂的变化在不同类别的CKD患者中有所差异，详见图3，但所有亚组中eGFR初始下降均不大[5]。其中，eGFR<30 ml/min/1.73㎡的亚组患者中，eGFR急性斜率的绝对差值最小，仅1.58 ml/min/1.73㎡ [5]。
图3. 恩格列净对不同亚组患者eGRF急性斜率的影响
随后，恩格列净组eGFR趋于平稳，至末次随访时，与安慰剂相比，恩格列净延缓eGFR下降50%(95%CI 42-58)，达1.37 ml/min/1.73㎡/年[5]。
EMPA-KIDNEY研究最新亚组分析证实，无论CKD病因、糖尿病状态，eGFR水平和UACR水平如何，恩格列净在广泛的CKD患者人群中均能显著延缓慢性肾功能的进展。虽然SGLT2i治疗早期可能会出现一过性的eGFR下降，给患者造成困扰，但相比于安慰剂eGFR平均降幅仅为6%，且从机制上看，eGFR早期下降主要是肾脏血流动力学变化的结果，而非肾实质损伤。从对eGFR的长期影响来看，SGLT2i减轻了肾脏负荷，延缓了肾功能恶化。
基于多项SGLT2i在CKD患者中的循证证据，《2023 KDIGO临床实践指南：CKD的评估与管理》(征求意见稿)[6]以及《中国慢性肾脏病早期评价与管理指南(2023)》[1]均推荐将SGLT2i作为成人CKD患者的一线治疗药物，以改善CKD患者预后。
点击以下链接查看Lancet原文：
章海涛 教授
中国人民解放军东部战区总医院
国家肾脏疾病临床医学研究中心
参考文献
1. 中华预防医学会肾脏病预防与控制专业委员会. 中华内科杂志, 2023, 62(8): 902-930
2. Zoccali C, Mallamaci F. Lancet Diabetes Endocrinol. 2024 Jan;12(1):5-8.
3. The EMPA-KIDNEY Collaborative Group, et al. N Engl J Med. 2023, 388(2): 117-127.
4. EMPA-KIDNEY Collaborative Group. Lancet Diabetes Endocrinol. 2024, 12(1):51-60.
5. EMPA-KIDNEY Collaborative Group. Lancet Diabetes Endocrinol. 2024, 12(1):39-50.
6. KDIGO 2023 clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease.
审批号：SC-CN-14749
有效期至：2025年1月8日
仅供相关医药专业人士进行医学科学交流
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