近日，苏州大学附属第一医院血液科主任吴德沛教授和中山大学附属肿瘤防治中心杨大俊教授在《NEJM医学前沿》撰文回顾2022年血液学领域临床研究重要进展。（*文末可阅读系列文章）

teclistamab是一款同时靶向BCMA与T细胞表面CD3受体的双特异性抗体，可将CD3阳性T细胞募集至表达BCMA的骨髓瘤细胞附近，从而激发T细胞杀伤肿瘤细胞。

teclistamab也是全球首款获批上市的BCMA/CD3双抗，作为单一疗法用于治疗复发/难治多发性骨髓瘤（RRMM）成年患者。

Teclistamab在RRMM患者的疗效通过单臂、开放标签和多中心研究MajesTEC-1（NCT03145181 1期和NCT04557098 2期）得到了验证。

MajesTEC-1研究入组至少接受过三种治疗方案（包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和一种抗CD38抗体）且进展的RRMM成年患者。患者每周接受teclistamab皮下注射，从0.06 mg/kg、0.3 mg/kg递增至1.5 mg/kg。研究的主要终点是ORR，包括PR及更好疗效的患者比例。

在165例接受teclistamab治疗的患者中，77.6%患者为三种治疗方案难治性多发性骨髓瘤（MM），中位治疗线数为5线。

中位随访14.1个月后，ORR达到63.0%，其中65例（39.4%）患者达到CR或更好疗效。44例（26.7%）患者MRD转阴，CR或更好疗效患者的MRD转阴率为46%。

中位DOR为18.4个月（95% CI，14.9个月~未达到）。中位PFS为11.3个月（95% CI，8.8~17.1个月）。

常见不良事件包括CRS（72.1%，0.6%为3级，无4级）、中性粒细胞减少症（70.9%，64.2%为3级或4级）、贫血（52.1%，37.0为3级或4级）和血小板减少症（40.0%，21.2%为3级或4级）。感染发生较为频繁（74.6%，44.8%为3级或4级）。24例（14.5%）患者发生神经毒性事件，其中5例（3.0%，均为1级或2级）为免疫效应细胞相关神经毒性综合征。

在中位经过5线治疗的RRMM患者中，teclistamab取得了优秀的缓解率和缓解深度，令人印象深刻。

下一个有趣的问题是：同样作用于BCMA靶点，同样通过T细胞免疫杀伤MM细胞，CD3连接器型双抗和CAR-T是否有高下之分？或者各自最合适人群怎么选择？

CD38是今年来MM治疗中涌现出的新颖且高效治疗靶点。

ICARIA-MM研究是一项随机、多中心、开放标签的3期临床试验，入组接受过两线及以上线数治疗的RRMM患者。

既往治疗包括来那度胺及一种蛋白酶体抑制剂，但排除对其他CD38单抗耐药或者既往接受过泊马度胺治疗的患者。

入组患者按1:1比例随机分组，并且按照既往治疗线数（2-3 vs. >3）及年龄（<75 vs. ≥75岁）分层，患者分配至isatuximab组（isatuximab+泊马度胺+地塞米松）和对照组（泊马度胺+地塞米松）。

患者持续接受治疗直到疾病进展、无法耐受或者撤回知情同意。方案中未限制因疾病进展退组患者后续治疗的选择，但将对其治疗选择、疗效、PFS及OS进行随访。

307例患者被随机分配至isatuximab组（n=154）或对照组（n=153），中位随访时间为35.3个月（四分位距，33.5~37.4）。

中位治疗时间isatuximab组为47.6周（范围，19.1~94.6），对照组为24周（范围，11.1~53.9）。

首次分析结果显示中位OS为isatuximab组24.6个月（95% CI，20.3~31.3）和对照组17.7个月（95% CI，14.4~26.2），HR为0.76（95% CI，0.57~1.01），单侧P值0.028，但未跨越预先设定的停止边界。

后续更新的分析结果显示，在泊马度胺-地塞米松的基础上加入isatuximab，中位OS差异为6.9个月；与对照组相比，isatuximab组从随机到后续抗MM治疗开始的中位PFS时间更长（P<0.0001），isatuximab的加入对于患者的PFS显示了积极作用。

研究还对isatuximab组以及对照组中疾病进展后使用达雷妥尤单抗治疗的患者进行了事后疗效及生存分析。

分析结果显示，isatuximab对后续以达雷妥尤单抗为基础的方案的缓解率似乎有一定负性影响。因此可能有必要对这种临床情况进行额外的前瞻性试验，以明确回答换用CD38单抗的可行性及两种CD38单抗使用的次序、间隔等问题。

isatuximab是继达雷妥尤单抗之后又一个新型CD38单抗。

虽然都与人CD38的特定表位结合，但二者靶向的氨基酸序列完全不同，诱导细胞凋亡的作用途径也不同。临床应用上，isatuxima的用法用量都优于达雷妥尤单抗。

基于isatuximab的良好临床数据，FDA已经批准了该药用于RRMM。isatuximab与正在出现及后续可能出现的新CD38单抗改变了达雷妥尤单抗一家独大的局面，随着而来的哪种CD38单抗更好、是否具有交叉耐药性或是否能互相克服耐药，以及最佳用药顺序和间隔等问题，有必要尽快通过临床研究给予回答。