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作者：复旦大学附属华山医院神经内科 血管组 徐佳洁 应云清

凝血因子XI（Factor Ⅺ，FⅪ）作为凝血级联反应的一部分，在维持和稳定已形成血栓的过程中发挥重要作用。既往研究发现，缺血性卒中患者的FXI水平升高，进一步的孟德尔随机化分析发现较高水平的FXI与除小血管闭塞型外的所有缺血性卒中风险增加有关¹。此外，关于遗传性FXI缺乏症患者的临床研究表明，FⅪ的活性下降与心脑血管事件和静脉血栓栓塞的发生风险降低相关，并且不显著增加出血事件^2-3，提示FXI的靶向抑制剂可能可以为高出血风险的患者提供更安全的抗栓治疗。

Asundexian是一种活化凝血因子Ⅺ（FⅪa）的新型口服抑制剂（又称BAY2433334），与华法林、非维生素K拮抗剂等口服抗凝药相比，其出血风险可能更低，但Asundexian在缺血性卒中二级预防方面的证据较少。

PACIFIC-Stroke研究是一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照、确定剂量范围的2b期临床研究，旨在探索Asundexian联合抗血小板治疗在非心源性缺血性卒中患者中的有效性和安全性，并确定最佳剂量（10mg qd vs 20mg qd vs 50mg qd），其研究结果于2022年在线发表于Lancet杂志⁴。但PACIFIC-Stroke的初步分析结果发现Asundexian未降低6个月缺血性卒中或隐匿性脑梗死的复合终点风险，不同剂量与对照间的主要终点亦无显著差异。而探索性事后亚组分析表明，Asundexian可以降低颅内外动脉粥样硬化患者的复发性卒中或TIA，提示进一步探索Asundexian在不同缺血性卒中类型患者中的有效性。

因此，PACIFIC-Stroke研究团队根据基线磁共振上的不同梗死模式对非心源性缺血性卒中患者进行分组，探索FⅪa抑制剂Asundexian对患者复发性缺血性卒中的影响，来自加拿大的Eric Smith教授代表团队在2023 ISC大会上公布了研究的二次分析结果。

研究将出现症状48小时内的轻中度非心源性栓塞的缺血性卒中患者随机分为4组，分别为Asundexian 10 mg qd组、Asundexian 20 mg qd组、Asundexian 50 mg qd组和安慰剂组，均联合应用抗血小板治疗，随机后72小时内进行MRI检查，入组6个月后复查MRI。

研究的主要终点为6个月时复发性缺血性卒中或MRI检测到隐匿性脑梗死；主要探索性终点为复发性缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）；次要终点为6个月时MRI检测到隐匿性脑梗死。

研究者将基线MRI上的梗死模型总结为单个小面积皮层下梗死、多个大面积梗死或皮层梗死、一个或多个皮层梗死等三种类型，并假设Asundexian能降低多个大面积梗死或皮层梗死的患者的卒中与TIA复发风险，而不影响单个小面积皮质下梗死患者。

研究共随机1808名患者，平均年龄67±10岁，女性34%，其中18%患者为大动脉粥样硬化型，45%患者为小动脉闭塞型，35%患者为隐源性卒中，四组间基线资料均无显著差异。1780名患者完成基线MRI，其中91%患者在磁共振上存在一个或多个DWI阳性梗死灶，1439名患者完成了MRI随访。

在主要终点方面，研究发现Asundexian各治疗量组与安慰剂组相比无显著差异，而在一个或多个皮层梗死患者中，Asundexian 50 mg治疗可能有减少6个月时复发性缺血性卒中或MRI检测到隐匿性脑梗死的趋势（粗发生率CIR: 0.71； 95%CI， 0.45~1.11）。

在探索性终点方面，四组间同样未观察到差异，其中Asundexian 50 mg治疗组的多个大面积梗死或皮层梗死、一个或多个皮层梗死患者的复发性缺血性卒中或TlA风险存在降低趋势（分别为HR: 0.59； 95% CI， 0.23~1.05； HR: 0.49； 95% CI， 0.23~1.05），且Asundexian在一个或多个皮层梗死患者中的治疗可能存在剂量效应。四组间的次要终点无显著差异。

参考文献：

1. Gill D， Georgakis MK， Laffan M， Sabater-Lleal M， Malik R， Tzoulaki I， Veltkamp R， Dehghan A. Genetically Determined FXI （Factor XI） Levels and Risk of Stroke. Stroke. 2018 Nov；49（11）:2761-2763.

2. Preis M， Hirsch J， Kotler A， Zoabi A， Stein N， Rennert G， Saliba W. Factor XI deficiency is associated with lower risk for cardiovascular and venous thromboembolism events. Blood. 2017 Mar 2；129（9）:1210-1215.

3. Georgi B， Mielke J， Chaffin M， Khera AV， Gelis L， Mundl H， van Giezen JJJ， Ellinor P， Kathiresan S， Ziegelbauer K， Freitag DF. Leveraging Human Genetics to Estimate Clinical Risk Reductions Achievable by Inhibiting Factor XI. Stroke. 2019 Nov；50（11）:3004-3012.

4. Shoamanesh A， Mundl H， Smith EE， Masjuan J， Milanov I， Hirano T， Agafina A， Campbell B， Caso V， Mas JL， Dong Q， Turcani P， Christensen H， Ferro JM， Veltkamp R， Mikulik R， De Marchis GM， Robinson T， Lemmens R， Stepien A， Greisenegger S， Roine R， Csiba L， Khatri P， Coutinho J， Lindgren AG， Demchuk AM， Colorado P， Kirsch B， Neumann C， Heenan L， Xu L， Connolly SJ， Hart RG； PACIFIC-Stroke Investigators. Factor XIa inhibition with asundexian after acute non-cardioembolic ischaemic stroke （PACIFIC-Stroke）: an international， randomised， double-blind， placebo-controlled， phase 2b trial. Lancet. 2022 Sep 24；400（10357）:997-1007.