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作为肿瘤治疗领域最具影响力的学术会议之一，2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于5月30日-6月3日在芝加哥盛大召开。在本次ASCO年会上，评估Obrixtamig（Delta样蛋白-3[DLL3]/CD3 T细胞衔接器[TcE]）联合化疗用于二线及以后广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）治疗的DAREON-9研究重磅亮相，为SCLC的二线治疗带来新曙光。基于此，本文特邀浙江大学医学院附属邵逸夫医院方勇教授结合DAREON-9的研究成果深入探讨DLL3 TcE在SCLC中的应用价值，以飨读者。
ES-SCLC临床需求未满，治疗现状亟待改善
肺癌是全球发病率和死亡率较高的恶性肿瘤之一，小细胞肺癌（SCLC）属于神经内分泌癌（NEC），占所有新发肺癌患者的13%～15%，具有生长快、侵袭性高、转移早、预后差等特点，约80%～85%的患者首次确诊时处于广泛期阶段1。
近年来，免疫治疗的蓬勃发展为ES-SCLC患者带来了新希望，免疫联合化疗策略已成为ES-SCLC患者的一线标准治疗方案1。但大多数患者的病情通常会在数月内进展2。而二线的治疗选择却十分有限，目前仍以化疗单药为主，包括拓扑替康、伊利替康、吉西他滨、芦比替定等二线化疗后的中位总生存期（OS）只有4-5个月3。因此，ES-SCLC患者亟待探寻新型治疗方案，以突破现有治疗瓶颈，进一步改善预后。
求索致新，DLL3/CD3 TcE为SCLC患者带来新选择
随着对SCLC分子机制的深入探索，科学家们逐渐发现了多种潜在的治疗靶点，其中DLL3因其在SCLC肿瘤细胞表面特异性过表达而备受关注。在SCLC中，Notch信号通路与多种致癌细胞过程有关，如细胞增殖、神经内分泌细胞可塑性、分化、化疗耐药性和免疫微环境的调节等4。DLL3作为SCLC细胞中Notch信号的抑制性配体，在大约75%~80%的SCLC细胞表面异常表达5-9，其过表达通过抑制Notch通路活性，促进肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭及化疗耐药，并与患者不良预后密切相关5。值得注意的是，DLL3在正常细胞中几乎无表达10，这种肿瘤特异性表达使其成为理想的治疗靶点，并推动了DLL3靶向疗法的快速发展。
目前，DLL3靶向疗法主要包括抗体偶联药物（ADC）、T细胞衔接器（TcE）和嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）等。其中，靶向DLL3的TcE目前已在多项基于SCLC患者开展的临床试验中展现出令人瞩目的治疗效果2,11。当前，已有一款DLL3/CD3 TcE双抗药物Tarlatamab经美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，用于既往经含铂化疗治疗进展的ES-SCLC患者12，进一步彰显了DLL3 TcE在ES-SCLC中的治疗潜力。
Obrixtamig（BI 764532）是另一款靶向DLL3/CD3的IgG样双特异性TcE，其可通过同时结合肿瘤细胞上的DLL3和T细胞上的CD3，诱导形成不依赖MHC的细胞溶解突触，从而产生T细胞介导的肿瘤细胞裂解（图1）13。目前，Obrixtamig在其首项人体、多中心、开放标签、非随机、剂量递增I期临床试验1438.1研究（NCT04429087）中，在经治ES-SCLC和其他神经内分泌癌人群中表现出令人鼓舞的单药活性11。
图1.Obrixtamig作用机制
截至2023年3月26日，共107例局部晚期/转移性DLL3表达阳性的SCLC、肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC）或肺外神经内分泌癌（epNEC）患者接受了至少1次剂量BI 764532，其中99例患者疗效可评估。其在SCLC中的研究结果显示，在剂量水平≥90 μg/kg时，39例SCLC患者的客观缓解率（ORR）为26%，疾病控制率（DCR）为51%11。这一研究结果表明，Obrixtamig在SCLC中具有良好的疗效，为后续研究其用于SCLC的治疗提供了有力的支持。
倍道而进，Obrixtamig联合化疗的DAREON-9研究取得阶段性成果
拓扑替康作为目前ES-SCLC的二线标准治疗，尽管在临床应用中展现出一定的疗效，但其单药疗效有限14，提示现有二线治疗策略亟需优化。本次ASCO年会首次披露了Obrixtamig与化疗联合在二线及以后治疗ES-SCLC的研究结果，为优化治疗方案提供了新的思路和可能性。
DAREON-9研究是一项正在进行的Ib期开放标签剂量爬坡和剂量确证试验，纳入既往接受≥1线基于铂类的治疗（包括抗PD-1/PD-L1药物）后出现疾病进展或复发的ES-SCLC患者，旨在评估Obrixtamig联合拓扑替康对晚期复发/难治性SCLC患者的疗效。Obrixtamig采用阶梯剂量给药，随后达到目标剂量（3个剂量水平），后续剂量确证部分将评估在剂量爬坡阶段选择的Obrixtamig剂量（图2）。本次大会首次报告了DAREON-9试验剂量爬坡阶段Obrixtamig联合拓扑替康治疗ES-SCLC患者的安全性及初步疗效数据15。
图2. DAREON-9研究设计
研究结果显示：截至2024年12月9日，已有25名患者接受了≥1个周期的治疗，可评估患者（随访超过7周，n=23）的初步疗效数据显示，未确认的ORR为70%（95% CI 47%–87%）；1例（4%）患者达完全缓解（CR），15例（65%）患者达部分缓解（PR）。DCR为87%（95% CI 66%–97%）。在13例基线后肿瘤评估≥2次的患者中（随访超过13周），确认的ORR为69%(95% CI: 39%–91%)。中位缓解持续时间尚未达到（图3）15。
图3. DAREON-9研究初步疗效结果
在安全性方面，在剂量爬坡阶段，未达到最大耐受剂量（MTD）。无患者因治疗相关AE而停用Obrixtamig。细胞因子释放综合征（CRS）发生率为48%，所有病例均为低级别（1-2级）；治疗相关神经毒性（包括ICANS）发生率为8%，均为肌痉挛（1级）。最常见的3/4级治疗后发生不良事件（TEAE，≥10%）包括：中性粒细胞和/或中性粒细胞计数减少、血小板和/或血小板计数减少、淋巴细胞计数减少、贫血以及疲劳。1例（4%）患者报告3级发热性中性粒细胞减少(表1)15。
表1. DAREON-9研究安全性结果
研究结论表明，Obrixtamig与拓扑替康的联合治疗耐受性良好，未出现意外毒性。联合治疗的AE发生频率和严重程度与Obrixtamig和拓扑替康单药治疗的预期安全性结果一致。联合治疗的初步疗效数据令人鼓舞，显示出对拓扑替康单药治疗的疗效改善15。
面对SCLC的复杂疾病特性及其严峻的治疗现状，寻找有效的治疗突破口迫在眉睫。近年来，靶向DLL3的TcE在SCLC治疗中的研究取得了令人振奋的成果，显示出这一新型疗法的潜力，本次ASCO大会中公布的DAREON-9研究中期分析结果证实了Obrixtamig联合化疗在ES-SCLC中的应用前景。目前，Obrixtamig正在开展多项针对ES-SCLC及晚期epNEC的多中心Ⅰ、Ⅱ期临床试验，探索Obrixtamig单药或联合治疗方案在各类神经内分泌癌一线及后线治疗的疗效和安全性16，为患者提供更多的治疗选择，研究结果值得期待！
专家简历
博士，主任医师
浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科 科室副主任
浙江省抗癌协会青年理事会秘书长；杭州临床肿瘤研究会秘书长
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会候任主委
浙江省抗癌协会多原发及不明来源肿瘤专业委员会主任委员
浙江省数理医学会肿瘤精准诊疗专业委员会主任委员
中初保基金会基层肿瘤防治专业委员会副主委
中初保基金会胸部肿瘤精准治疗专业委员会副主委
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）射频消融专业委员会副主委
中国临床肿瘤学会（CSCO）抗肿瘤安全管理委员会委员
中国抗癌协会(CACA)CMUP常委
中国抗癌协会(CACA)靶向治疗专业委员会委员
中国抗癌协会（CACA）肿瘤微创治疗专业委员会消融治疗分会常委
中国医药教育协会肿瘤免疫专业委员会常委
中国医药教育协会腹部肿瘤专业委员会常委
浙江省数理医学会理事
浙江省肿瘤靶向治疗技术指导中心副主任
浙江省医学会肿瘤精准治疗专业委员会副主委
参考文献
审批编码：SC-CN-16812
有效期至：6/11/2026
仅供相关医药专业人士进行医学科学交流
PART
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