本文作者：中国医学科学院肿瘤医院 黄镜教授

食管癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，多数患者确诊时已处于癌症中、晚期，此时往往预后较差。对其治疗，化疗仍然是目前一线药物治疗选择，有效率可达40%~60%，但一线化疗失败后的患者中位生存期（mOS）仅5~10个月，广大医师与患者都迫切期盼着新药物和新治疗方案的出现。

以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗的成功，为肿瘤领域注入了新的活力，同时也为食管癌的治疗突破带来了新的契机。近年来，研究者针对免疫治疗在晚期食管癌二线，甚至一线治疗中的应用进行了诸多的有益探索，为广大患者带来了新的希望。ESCORT研究即是一项探索PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗二线治疗中国晚期食管鳞癌的Ⅲ期临床研究，是当前纳入最大样本量中国晚期食管鳞癌患者的临床研究，其结果表明，卡瑞利珠单抗二线治疗中国晚期食管鳞癌的客观缓解率（ORR）及总生存期（OS）均优于化疗，且安全性可控。以下将对ESCORT研究及其带来的临床启示进行解读，希望对大家的临床实践有所助益。

食管癌患者预后亟待改善，探索性Ⅰ期研究结果奠定ESCORT研究基础

探索能进一步延长食管癌患者生存、改善预后的治疗药物及方案是领域内研究者近年来致力于攻克的难题。

笔者所在研究团队很早就对靶向治疗用于食管癌进行过探索，前期开展的一项前瞻性研究结果证实，抗血管生成靶向制剂能够延长患者无进展生存期（PFS），但不能改善OS。在另一项探索PD-1单抗卡瑞利珠单抗二线及以上治疗转移性食管鳞癌的Ⅰ期临床研究中，卡瑞利珠单抗治疗的30例患者中有10例患者达到部分缓解，有效率达33.3%，疾病控制率（DCR）达56.7%，mPFS为3.6个月，而3级以上的药物相关不良反应仅为10%。

在以上研究结果的鼓舞下，更大样本量的ESCORT研究旋即开展，全国44家研究中心共同参与，各研究中心团结一致、齐心协力，使得ESCORT研究顺利完成。

卡瑞利珠单抗较化疗显著延长OS，PD-L1阳性患者获益更多

ESCORT研究结果显示，与化疗组相比，卡瑞利珠单抗组的mOS显著延长超过两个月（图1）。考虑到整组患者中包括卡瑞利珠单抗治疗有效和无效的患者，平均整组的数据能够达到OS延长两个多月，这一结果其实非常不易。因此，从临床新药的角度来看，卡瑞利珠单抗确确实实带来了显著优效性的生存获益。而在中位持续缓解时间（mDOR）上，与化疗组的3.4个月相比，PD-1单抗治疗组的mDOR达到7.4个月，该数据进一步突显了卡瑞利珠单抗的治疗获益。

图1 ESCORT研究结果

此外，ESCORT研究还根据患者免疫微环境和PD-L1表达进行了分层分析，结果表明，对于肿瘤细胞阳性比例评分（TPS）大于1的患者，卡瑞利珠单抗组与化疗组的mOS分别为9.2个月和6.3个月。这一数据意味着PD-L1表达水平越高，卡瑞利珠单抗治疗获益的可能性就越高。

食管癌发病人种差异大，ESCORT研究提供中国数据

除了ESCORT研究，在晚期食管癌的二线治疗领域中，全球多中心的KEYNOTE-181研究和ATTRACTION-3研究同样引起国内外肿瘤学者的关注。但KEYNOTE-181研究中国患者仅为123例（图2），例数少于ESCORT研究，中国亚组也并非预设分层因素，可能存在基线不平衡，且入组患者包括鳞癌和腺癌两种病理类型。ATTRACTION-3研究纳入的亚洲患者包括了日本、韩国及中国台湾的食管癌患者，并没有中国大陆人群数据。既往有研究数据显示，即使是同在亚洲的日本和中国患者，其在食管癌发病率、死亡率、易感基因等多个因素方面均存在差异。

图2 三大研究患者人群对比

由此可见，ESCORT研究的意义不仅仅体现在其出色的数据表现上，更重要的是，该研究是首项在中国晚期食管鳞癌患者中开展的针对免疫检查点抑制的研究，是针对中国人群最大样本的Ⅲ期、随机、对照研究。ESCORT研究充分证明了卡瑞利珠单抗对于中国食管鳞癌患者在二线治疗较化疗有更优的生存获益，该研究必将改变未来的临床实践，卡瑞利珠单抗被国家药品监督管理局批准食管癌适应证也将指日可待。

在新辅助免疫治疗领域，卡瑞利珠单抗“跃跃欲试”

除了晚期不可切除食管癌二线治疗外，研究者还对卡瑞利珠单抗在局部晚期食管癌一线治疗中的应用进行了探索。一项探索卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和化疗（紫杉醇脂质体+奈达铂）一线治疗晚期食管鳞癌的Ⅱ期临床研究的结果显示，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和化疗治疗不可切除的局部晚期或转移性食管鳞癌患者的ORR高达80%，DCR达96.7%，且不良反应可控、可预期。

在该项研究中，有一例患者实现了成功转化，进行了手术治疗，这也为卡瑞利珠单抗在新辅助治疗领域的应用带来了提示。随后，针对卡瑞利珠单抗在局部晚期食管癌新辅助治疗中的应用研究旋即开展，以期评估在更为早期的患者中，卡瑞利珠单抗是否能为患者带来临床获益。

在这项“卡瑞利珠单抗联合化疗与阿帕替尼用于可切除局部晚期胸段食管鳞癌新辅助治疗的单中心、Ib期临床研究”中，阶段性分析的初步结果提示，卡瑞利珠单抗联合化疗与阿帕替尼用于可切除局部晚期胸段食管鳞癌新辅助治疗安全可行，期待研究最终的结果。此外，对于新辅助治疗的时长，如何实现pCR率与不良反应间的平衡、对于末次化疗后手术时机的选择以及治疗反应、肿瘤退缩分级评估等尚需进一步研究。

联合用药成未来探索热门，生物标志物谜底有待揭开

总的来说，ESCORT研究充分证实了卡瑞利珠单抗对于中国人群食管鳞癌患者的有效性和安全性，在未来的食管鳞癌研究领域，联合用药将是需要进一步探索的问题。

其中，笔者所在研究团队已经在探索卡瑞利珠单抗联合抗血管生成药物阿帕替尼和化疗一线治疗晚期食管鳞癌的效果，在这项共纳入30例不可切除的局部晚期或转移性晚期食管鳞癌患者的Ⅱ期临床研究中，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和化疗对入组患者的ORR高达80%，DCR达96.7%，且不良反应可控、可预期，提示这一治疗方案或可成为临床上此类患者新的治疗选择。

此外，探索化疗联合卡瑞利珠单抗对比化疗用于食管癌一线治疗的大样本的Ⅲ期研究SHR-1210 306研究（研究代码：NCT03691090）也正在进行当中，目前即将入组结束，更新的研究结果将在未来一一揭晓。

除了联合用药之外，在PD-1抑制剂适用的患者人群细分及生物标志物方面的探索同样值得期待。目前最常用的是PD-L1的表达，尽管该指标在不同临床研究中存在标准不完全一致的问题，但至少是目前可及的、简单方便的方法。除此之外，错配修复基因缺失（dMMR）、微卫星不稳定（MSI）、肿瘤突变负荷载量以及肠道微环境等也是当前备受关注的指标。

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ESCORT研究简介

ESCORT研究是一项随机、开放、化疗药对照、多中心Ⅲ期临床研究，旨在评估卡瑞利珠单抗（SHR-1210）对比研究者选择化疗用于一线化疗失败的晚期或转移性食管鳞癌患者的有效性和安全性。研究所纳入的患者按1:1随机分配为两组，分别接受卡瑞利珠单抗单药治疗（200 mg，每2周给药一次)或研究者选择的化疗方案治疗：多西他赛(75 mg/m2，每3周给药一次)或伊立替康(180 mg/m2，每2周给药一次)。研究的主要终点为OS。

研究共纳入457例患者（卡瑞利珠单抗组和化疗组分别为228例和220例）。分析结果显示，与化疗相比，卡瑞利珠单抗可显著延长患者的中位OS [mOS，8.3个月对6.2个月，风险比（HR）=0.71，95%CI为0.57~0.87，P=0.001]，降低疾病进展/死亡风险近30% （HR=0.69，95%CI为0.56~0.86)，同时卡瑞利珠单抗组患者的客观缓解率更高(20.2%对6.4%)，持续缓解时间更长（7.4个月对3.4个月，HR=0.34，95CI为0.14~0.92）。在安全性方面，卡瑞利珠单抗的耐受性良好，安全、可控。卡瑞利珠单抗组≥3级药物相关不良事件（TRAE）发生率仅为化疗组的1/2(19.3%对39.5%)。

专家简介

黄镜，医学博士，教授， 博士生导师，中国医学科学院肿瘤医院内科副主任 。中国老年学和老年医学会肿瘤康复分会副主任委员、北京医师协会结直肠肿瘤专业委员会副主任委员、中国临床肿瘤学协会（CSCO）理事、CSCO食管癌专家委员会副主任委员兼秘书长、中国抗癌协会食管癌专业委员会常委、中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会常委、中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会内科治疗委员会副主任委员、海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤防治专家委员会胃癌学组副组长、北京市希思科临床肿瘤学研究基金会理事、北京市朝阳区青联委员、《中华结直肠疾病电子杂志》编委、《癌症进展杂志》编委、《中国生化药物杂志》副主编。