200
评论
查看更多
密码过期或已经不安全，请修改密码
修改密码
壹生身份认证协议书
同意
拒绝
同意
拒绝
同意
不同意并跳过
全球糖尿病疾病负担沉重，中国更是高居首位。胰岛素治疗是糖尿病患者控制高血糖、降低并发症风险的重要手段。胰岛素治疗方案的选择是以患者为中心，综合考虑多种因素，在尽可能减少低血糖风险的前提下，科学合理地给予胰岛素品种和用药方案。
以患者为中心，中国方案贴近中国临床
国际糖尿病联盟（IDF）于 2019 年发布的全球糖尿病地图（第9版）数据显示，全球糖尿病患病人数不断上升，平均增长率达51%。而在目前4.63亿患者中，中国糖尿病患者占1.164亿，居全球首位，且这一数字仍在大幅上升[1]。中国糖尿病相关医疗支出约1090亿美元，仅次于美国。然而，在糖尿病造成的巨大经济负担中，中国患者人均费用不及发达国家，糖尿病治疗状况亦并不令人满意[1]。中国慢性病及其危险因素监测研究显示，糖尿病总体知晓率仅36.5%，治疗率仅32.2%，达标率不足50%[2]。亦有研究显示，中国患者常因口服药物疗效不佳而更换药物[3]，其起始胰岛素治疗时机偏晚[4]，且基础胰岛素应用不足[5]。
2020年发布的“基础胰岛素临床应用常见问题指导建议——三十三问”（以下简称“三十三问”）[6]与既往指南信息传递模式略有区别，行文采用问答形式，贴近临床实际，更易于理解和掌握，文中全面强调基础胰岛素在临床实践中的重要作用和规范使用方法。对于基础胰岛素应用中关注的重点内容，包括多种常用口服降糖药如何选择，基础胰岛素以及基础胰岛素联合餐时胰岛素的启用时机、起始剂量、剂量调整等，均分别给予详细阐释。值得注意的是，对于新型超长效基础胰岛素类似物的应用，文中提供了翔实的应用指导和参考。
安全是保障，疗效是关键，
高效平稳控糖是宗旨
自基础胰岛素问世以来，其剂型、浓度、纯度、给药途径等不断推陈出新，为糖尿病患者带来更多的治疗选择。首个长效胰岛素——精蛋白锌胰岛素（PZI）于 1936 年问世。1946年，中效中性鱼精蛋白锌胰岛素（NPH）诞生。2004年，首个长效重组人胰岛素类似物获批使用[7]。2017 年，新一代超长效人胰岛素类似物——德谷胰岛素在中国上市[8]。随着胰岛素的更迭，越来越多基础与临床研究证实，基础胰岛素通过抑制肝糖输出抑制糖原和脂肪分解，保证每餐间和夜间血糖正常平稳，同时在空腹状态下与升糖激素相互制衡，从而控制空腹血糖，在糖尿病治疗中发挥重要作用，更有效实现血糖控制。胰岛素的发展历史，不仅是人类对于有效控糖做出不懈努力的拼搏史，更是为安全平稳控糖所付出的奋斗史。在有效降糖的同时，如何减少低血糖风险，减少降糖疗效变异性等，始终是糖尿病领域研究人员与临床医生面对的重大课题。在新发布的“三十三问”中，同样也对这一问题进行了阐述。
血糖变异性指血糖水平在其高峰和低谷之间变化的不稳定状态，包括日内变异性和日间变异性。多数研究显示，血糖变异性可预测低血糖风险[9-11]。SWITCH 研究事后分析亦得出结论，日间空腹血糖变异性增加，将增加低血糖发生风险[11]。DEVOTE 研究显示，随着日间空腹血糖变异性增加，严重低血糖、主要心血管不良事件（MACE）以及全因死亡率均显著增加（图 1）[12]。
图1. 日间空腹血糖变异性与严重低血糖、MACE 和全因死亡关系
而在多项心血管临床研究中，包括LEADER、ACCORD、ADVANCE等，均明确显示了严重低血糖与MACE、全因死亡等不良临床结局之间具有显著相关性[13-15]。DEVOTE 研究亦揭示了严重低血糖与全因死亡、心血管死亡相关[16]。因此，减少血糖变异性，从而减少低血糖，降低MACE和全因死亡率，是基础胰岛素治疗中必须考虑的问题。而超长效人胰岛素类似物的出现，则使得血糖变异性的控制得到长足进步，可更好减少低血糖发生，有效改善临床结局[17]。
综上可见，血糖变异性对于低血糖风险预测至关重要，关系着患者预后。而基础胰岛素作为控糖的有力药物，在强调血糖达标的同时，亦不应忽视其使用期间的血糖变异性。现有基础胰岛素由于分子结构、延长机制、长效作用时间等存在差异，在降糖疗效变异性上表现不同。以已问世的超长效人胰岛素类似物德谷胰岛素为例，其去除了人胰岛素分子B链第30位苏氨酸，通过谷氨酸将一个16碳脂肪二酸侧链连接于B29赖氨酸。使用苯酚和锌，将德谷胰岛素在制剂中形成双六聚体。皮下注射后，随着苯酚快速弥散，德谷胰岛素双六聚体两端打开，形成可溶性多六聚体长链，从而使德谷胰岛素在注射部位形成胰岛素储库，伴随锌离子缓慢释放，多六聚体长链末端解离出德谷胰岛素单体，单体吸收入血后，发挥平稳持续的降糖作用[18]。
在糖尿病患者中，通过正常血糖钳夹试验进行的随机、对照、交叉、单中心临床研究显示，与甘精胰岛素相比，德谷胰岛素24小时降糖作用曲线平坦，降糖疗效分布更为平均[19]，德谷胰岛素日内降糖疗效变异性较甘精胰岛素降低40%，而日间降糖疗效变异性仅为甘精胰岛素的1/4（20% vs 82%，P＜0.0001)[20-21] 。因此，在“三十三问”中，对超长效人胰岛素类似物作用机制、低血糖发生风险、疗效、心血管安全性、肿瘤风险以及适用人群等，加以专门论述[6]，临床值得推广。
总结
基础胰岛素的起始和应用，应在临床上受到更多重视，以得到更为规范的药物使用。如何在满足血糖达标的情况下，降低降糖疗效的变异性，减少低血糖的发生风险，值得每一位临床学者思考和探索。
*本文由中山大学附属第三医院曾龙驿教授审校.
参考文献
[1] International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, 9th edn.?Brussels, Belgium: International Diabetes Federation, 2019.
[2] Wang L, et al. Prevalence and Ethnic Pattern of Diabetes and Prediabetes in China in 2013. JAMA. 2017 Jun 27;317(24):2515-2523.
[3] Linong Ji, et al. China type 2 diabetes treatment status survey of treatment pattern of oral drugs users. J Diabetes. 2015;7(2):166-73.
[4] 纪立农等.使用口服降糖药血糖控制欠佳的中国2型糖尿病患者起始胰岛素治疗现.中国糖尿病杂志. 2011; 19(10):746-51.
[5] Linong Ji, et al. Comparative effectiveness and safety of different basal insulins in a real-world setting. Diabetes ObesMetab. 2017 Aug;19(8):1116-1126.
[6] 中华医学会糖尿病学分会神经病变学组. 基础胰岛素临床应用常见问题指导建议——三十三问. 中华糖尿病杂志. 2020,12(5); 289-296.
[7] 郭立新. 基础胰岛素的历史变迁:更长、更稳、更安全. 药品评价. 2018, 15(11): 12-14,33.
[8] 吉梅. 首个超长效基础胰岛素类似物诺和达(R)(德谷胰岛素注射液)在中国获得上市批准. 糖尿病之友. 2017, (11): 68.
[9] Yongming Qu et al. Rate of hypoglycemia in insulin-treated patients with type 2 diabetes can be predicted from glycemic variability data. Diabetes Technol Ther. 2012;14(11):1008-12.
[10] Yoshifumi Saisho et al. Relationships among different glycemic variability indices obtained by continuous glucose monitoring. Prim Care Diabetes. 2015;9(4):290-6.
[11] J Hans DeVries, et al. Day-to-day fasting self-monitored blood glucose variability is associated with risk of hypoglycaemia in insulin-treated patients with type 1 and type 2 diabetes: A post hoc analysis of the SWITCH Trials. Diabetes ObesMetab. 2019;21(3):622-630.
[12] Zinman B, et al. Day-to-day fasting glycaemic variability in DEVOTE: associations with severe hypoglycaemia and cardiovascular outcomes (DEVOTE 2). Diabetologia. 2018;61(1):48-57.
[13] Bernard Zinman, et al. Hypoglycemia, Cardiovascular Outcomes, and Death: The LEADER Experience. Diabetes Care. 2018;41(8):1783-1791.
[14] Denise E Bonds, et al. The association between symptomatic, severe hypoglycaemia and mortality in type 2 diabetes: retrospective epidemiological analysis of the ACCORD study. BMJ. 2010;340:b4909.
[15] Sophia Zoungas, et al. Severe hypoglycemia and risks of vascular events and death. N Engl J Med. 2010;363(15):1410-8.
[16] Thomas R Pieber, et al. DEVOTE 3: temporal relationships between severe hypoglycaemia, cardiovascular outcomes and mortality. Diabetologia. 2018;61(1):58-65.
[17] M Rodacki, et al. The potential effect of ultra-long insulin degludec on glycemic variability. Diabetes Res Clin Pract. 2017;133:92-103.
[18] Sami N Nasrallah, et al. Insulin Degludec, The New Generation Basal Insulin or Just another Basal Insulin? Clin Med Insights Endocrinol Diabetes. 2012;5:31-7.
[19] Heise T, H?velmann U, Nosek L, et al. Comparison of the Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Profiles of Insulin Degludec and Insulin Glargine[J]. Expert Opin Drug MetabToxicol, 2015, 11(8): 1193-1120.
[20] Heise T, Kaplan K, Haahr HL. Day-to-Day and Within-Day Variability in Glucose-Lowering Effect Between Insulin Degludec and Insulin Glargine (100 U/mL and 300 U/mL): A Comparison Across Studies[J]. DiabetesSciTechnol, 2018, 12(2): 356-363.
[21] Heise T, Hermanski L, Nosek L, et al. Insulin Degludec: Four Times Lower Pharmacodynamic Variability Than Insulin Glargine Under Steady-State Conditions in Type 1 Diabetes[J]. Diabetes ObesMetab, 2012, 14(9): 859-864.
查看更多
中国医学论坛报
壹生
今日肿瘤
今日循环
今日糖尿病
今日口腔
全科周刊
脱贫地区农副产品网络销售平台
京公网安备 11010202008182号
| 互联网新闻信息服务许可证编号：10120190017