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帕金森病(PD)是一种常见的神经系统变性疾病,根源是脑内黑质多巴胺能神经元的变性死亡,导致静止性震颤、运动迟缓、肌强直、姿势步态异常等运动障碍,以及焦虑、抑郁、睡眠障碍、认知功能减退、便秘等非运动系统症状。2005年我国PD患者已达约200万,估计2030年我国PD患病人数将上升到约500万人,几乎占到全球PD患病人数的50%。在帕金森病患者的长期管理中,规范治疗、科学康复不可或缺。
即帕金森症(Parknsonism),是诊断帕金森病的第一步,具备(1)加上(2)中两条症状的一条,即可诊断为帕金森症。
(1)运动迟缓。
(2)静止性震颤(4~6 Hz)和(或)肌强直。
(1)不存在绝对排除标准和警示征象。
(2)至少2条支持标准。
(1)不存在绝对排除标准。
(2)支持标准条数多于警示征象条数。
(3)警示征象不能多于2条。
(1)对多巴胺能治疗明确且显著有效。在初始治疗期间,患者功能恢复正常或接近正常水平。缺乏初期治疗明确记录时,显著疗效包括:
①症状改善与否与药物剂量相关,通过客观评价(UPDRS Ⅲ评分改善>30%)或主观评估(由患者或照料者提供的可信的显著改变的明确记录)记录以上改变。症状轻微者无参考意义。
②明显的"开-关"期症状波动,且在某种程度上包括可预测的剂末现象。
"开-关"现象是指症状在突然缓解(开期)与加重(关期)之间波动,与服药的时间、血药浓度无关,不可预知。剂末现象是指每次服药后药效维持时间越来越短,每次到用药后期会出现帕金森病的症状恶化,直到再次服药后症状才能逐渐好转。
(2)存在左旋多巴诱发的异动症。
(3)既往或本次体格检查存在单个肢体的静止性震颤。
(4)存在嗅觉丧失,或头颅超声显示黑质异常高回声(>20 mm2)或MIBG闪烁显像,提示心脏失交感神经支配。
存在以下任何1项即可排除帕金森病:
(1)存在明确的小脑异常,如小脑性步态、肢体共济失调或小脑性眼动异常。
(2)向下的垂直性核上性凝视麻痹,或向下的垂直性扫视选择性减慢。
(3)发病后5年内,诊断为行为变异型额颞叶痴呆或原发性进行性失语。
(4)发病3年后仍局限于下肢的双侧帕金森样症状。
(5)多巴胺受体阻滞剂或多巴胺耗竭剂治疗诱导的帕金森综合征,其剂量和时程与药物诱导的帕金森综合征一致。
(6)尽管病情为中等严重程度,但患者对高剂量左旋多巴治疗缺乏显著的治疗应答。
(7)明确的皮质复合感丧失(如在主要感觉器官完整的情况下出现皮肤书写觉和实体辨别觉损害),及明确的肢体观念运动性失用或进行性失语。
(8)分子神经影像学检查突触前多巴胺能系统功能正常。
(9)存在可能导致帕金森综合征或疑似与患者症状有关的其他疾病的证据,或专业医师基于完整的诊断性评估判断其可能为其他综合征,而非帕金森病。
(1)发病后5年内出现快速进展的步态障碍,以至于需要经常使用轮椅。
(2)运动症状或体征在发病5年或5年以上完全无进展,除非这种病情的稳定是与治疗相关的。
(3)早期延髓功能障碍,即发病后5年内出现严重发音困难或构音障碍(绝大部分的言语难以被理解)或严重吞咽困难(需进软食,鼻饲或胃造瘘进食)。
(4)吸气性呼吸功能障碍,即在白天或夜间出现吸气性喘鸣或者频繁的吸气性叹息。
(5)发病后5年内出现严重的自主神经功能障碍,包括:
直立性低血压:站立后3 min内,收缩压下降>30 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒张压下降>15 mmHg,并排除脱水、药物或其他可能解释自主神经功能障碍的疾病。
严重的尿潴留或尿失禁:不包括女性长期或低容量压力性尿失禁;不包括简单的功能性尿失禁,如不能及时如厕;男性患者须排除前列腺疾病,且伴发勃起障碍。
(6)发病3年内由于平衡障碍导致反复跌倒(>1次/年)。
(7)发病10年内出现不成比例的颈部前倾(肌张力障碍)或手足挛缩。
(8)尽管病程>5年,不出现以下任何1种常见的非运动症状:
睡眠障碍(维持睡眠障碍,EDS,RBD);
自主神经功能障碍(便秘,日间尿急,症状性直立性低血压);
嗅觉减退;
精神障碍(抑郁、焦虑或幻觉)。
(9)其他无法解释的锥体束征,表现为锥体束性肌无力或明确的病理反射亢进,排除轻度的反射不对称以及孤立性的跖趾反应(偶发颈椎狭窄等)。
(10)双侧对称性帕金森综合征,患者或照料者报告双侧症状起病,无侧别优势,客观检查亦未观察到侧别优势。
(1)抗胆碱能药:目前国内主要应用苯海索,药理作用为选择性阻断纹状体的胆碱能神经通路,剂量为1~2 mg、3次/d。主要适用于伴有震颤的患者。
对年龄<60岁的患者,要告知长期应用本类药物可能会导致其认知功能下降,所以要定期复查认知功能;
对≥60岁的患者应慎用抗胆碱能药。闭角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。
(2)金刚烷胺:本药物能够促进纹状体多巴胺的合成和释放,减少神经细胞对多巴胺再摄取,剂量为50~100 mg、2~3次/d,末次应在下午4:00前服用。对少动、强直、震颤均有改善作用,并且对改善异动症有帮助。肾功能不全、癫痫、严重胃溃疡、肝病患者慎用,哺乳期妇女禁用。
(3)复方左旋多巴(多巴丝肼、卡左双多巴缓释片):左旋多巴可以脱羧生成多巴胺,初始用量为62.5~125.0 mg、2~3次/d,根据病情而逐渐增加剂量至疗效满意和不出现不良反应的适宜剂量维持,餐前1 h或餐后1.5 h服药。活动性消化道溃疡者慎用,闭角型青光眼、精神病患者禁用。运动并发症是帕金森病中晚期常见的症状,包括症状波动和异动症,多由长期及高剂量左旋多巴诱发。以往多主张尽可能推迟应用复方左旋多巴;现有证据提示早期应用小剂量(≤400 mg/d)并不增加异动症的发生。建议复方左旋多巴单药治疗时剂量不超过400 mg/d(以左旋多巴含量计)。
(4)多巴胺受体(DR)激动剂:药理作用为与DR结合,兴奋DR。目前大多推崇非麦角类DR激动剂为首选药物。激动剂均应从小剂量开始,逐渐增加剂量至获得满意疗效而不出现不良反应为止。DR激动剂的不良反应与复方左旋多巴相似,它的症状波动和异动症发生率低,而直立性低血压、脚踝水肿和精神异常(幻觉、食欲亢进、性欲亢进等)的发生率较高。
(1)早期(Hoehn-Yahr 1.0~2.5级):一旦早期诊断,即应尽早开始治疗。药物治疗包括疾病修饰治疗药物和症状性治疗药物。目前,临床上可能有疾病修饰作用的药物主要为MAO-B抑制剂。症状性药物治疗首选药物应遵循以下原则(图2)。
(2)中晚期(Hoehn-Yahr 3~5级):运动并发症(症状波动和异动症)是帕金森病中晚期常见的症状,调整药物种类、剂量及服药次数可以改善症状,手术治疗如脑深部电刺激术(deep brain stimulation,DBS)亦有疗效。
症状波动主要包括剂末恶化、"开-关"现象。处理原则见图3。异动症又称为运动障碍,包括剂峰异动症、双相异动症和肌张力障碍。处理原则见图4。
对晨起肌张力障碍的处理方法为:睡前加用复方左旋多巴控释片或长效DR激动剂,或在起床前服用复方左旋多巴常释剂或水溶剂;对"开"期肌张力障碍的处理方法同剂峰异动症。手术治疗方式主要为DBS,可获裨益。
对于有运动波动的帕金森病患者,在左旋多巴药物基础上:
添加多巴胺受体激动剂的疗效相对较好,但副作用相对较多。
添加B型MAO抑制剂疗效居中,副作用较少。
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