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血IL-6水平与肿瘤患者营养不良

2022-09-15作者：论坛报沐雨经验

非原创

作者：中国科技大学附属第一医院李苏宜

应激是机体对于任何造成生理或心理改变的刺激做出反应。机体感受到生理及心理应激，通过下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴和交感神经-肾上腺-髓质(SAM)轴，释放介质，介质结合相应受体，使机体发生能力代谢动员、免疫系活化等DE 改变，以适应应激刺激，这是一个广泛的、包罗万象的术语，包括任何稳态偏离。

应激导致肿瘤患者机体慢性系统性低级别炎症，而慢性低级别炎症是就是肿瘤进展的沃土。应激诱导的介质如神经递质和去甲肾上腺素或糖皮质激素等常见的应激激素，会产生免疫抑制。内分泌和神经元信号可以通过直接作用于免疫细胞或间接作用于周围组织来影响免疫系统的功能。

1973年，白细胞介素-6 (IL-6)被鉴定为T细胞分泌的可溶性因子，对B细胞产生抗体至关重要，IL-6通路为参与健康免疫调节和多种疾病免疫失调的关键途径。

◾ 在经典途径中，IL-6与其膜结合受体mIL-6R、可溶性受体sIL-6R结合后，与膜蛋白gp130结合形成IL-6-IL-6R-gp130六聚体，触发下游信号转导和基因表达。

◾ 在反向途径中，IL-6-sIL-6R复合物与gp130结合，启动细胞内信号转导，导致JAK-STAT、RAS-RAF等通路被激活，促细胞增殖、分化、氧化应激和免疫调节。

经典的IL-6信号局限于巨噬细胞、中性粒细胞、T细胞等表达IL-6R的细胞。不过，由于gp130的普遍存在，当肿瘤患者血清中IL-6水平显著升高时，该信号就被广泛表达了。

新的证据表明

IL-6的失调导致肿瘤发生和进展以及肿瘤患者发生营养不良代谢紊乱，IL-6水平升高与肿瘤患者胰岛素抵抗、负氮平衡和脂储减少等肿瘤患者代谢紊乱的临床高危预后因素发生有关，并可作为肿瘤的临床预后标志。

IL-6家族包括IL-6、IL-11、IL-27、IL-31、CNTF等近十种细胞因子，均具共同的糖蛋白130(gp130、IL6ST)受体信号亚基，前已述及，其通路的下游通过JAK-STAT、MAPK-ERK和PI3K-Akt通路传递信号，激活转录。其中STAT3信号通路是肿瘤炎症的主要途径，在调节肿瘤微环境炎症相关关键基因转录中发挥关键作用。肿瘤炎症对于抗肿瘤起着双重作用，即具有一定抗肿瘤的作用，但是也促细胞外基质降解，肿瘤组织血管新生，内皮细胞激活，肿瘤细胞迁移能力增强，都给肿瘤进展提供了“沃土”。

肿瘤微环境中的IL-6可作用于肿瘤转移的种子DCCs细胞，促其侵袭能力增强，和诱导产生干性。IL-6在肿瘤转移种子细胞DCCs中发生高的拷贝数变异，同时只表达反式信号受体gp130。在反式信号受体激活后，细胞的侵袭能力增强，同时诱导非干细胞转变为干细胞样细胞，这些都是侵袭转移细胞的特征。IL-6为DCCs细胞提供促生长，增加肿瘤血管新生，降解细胞外基质等优良的生态位。IL-6不但赋予肿瘤前细胞和原发肿瘤细胞侵袭恶性化加剧的能力，还为其进展提供各种有利条件。因此，IL-6是肿瘤疾病快速进展恶化的驱动因素。

托珠单抗（Tocilizumab）是首个靶向IL-6R人源化抗体，通过阻止IL-6与IL-6R结合来抑制IL-6信号转导，获批适应证包括：类风湿性关节炎、多关节型幼年特发性关节炎、全身型幼年特发性关节炎、巨细胞动脉炎、细胞因子释放综合征、Castleman病和大动脉炎。

那么，出于弱化应激状态助力机体代谢修复为目的，对于发生了营养不良代谢紊乱且血清IL-6水平显著升高的肿瘤患者，是否适合呢？

研究表明，靶向IL-6通路开启了IL-6失调导致的多种疾病状态，理论推测，当然应包括营养不良代谢紊乱的肿瘤患者。然而，与IL-6生物学相关的问题仍未得到解答。

例如：

为什么会出现IL-6水平升高，为什么IL-6信号抑制会对一些与IL-6水平过高相关的疾病(如RA)患者产生有临床意义的好处，但不是所有的疾病(比如AS)都有积极作用?

回答这些问题将有助于进一步了解IL-6信号通路如何调节各种自身免疫疾病，并将有助于为个别患者或患者亚组开发更多的、个性化的治疗方案。基于IL-6通路实现纠正肿瘤营养不良代谢紊乱潜力的历程尚未启程。

来源：肿瘤代谢营养治疗

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