急性缺血性卒中 (AIS) 再灌注治疗的早期目标是恢复缺血区域的血流灌注，静脉溶栓治疗是实现血管再通的重要方法，越早治疗，有效性、安全性越高^[1]。原研替奈普酶已在国内获批上市，为AIS的静脉溶栓治疗提供新选择。为助力临床医师规范、安全地应用这一药物，本文特梳理其核心用药信息及相关临床循证证据，供广大临床医师参考。

阿替普酶即重组组织型纤溶酶原激活剂是经典的指南推荐的AIS急性期静脉溶栓药物。原研替奈普酶是阿替普酶经生物工程改造后的基因突变体，由组织型纤溶酶原激活物蛋白重构后合成，3个位点上的氨基酸替换使其更具纤溶功效 (T103N、N117Q、KHRR 296-299 AAAA)^[2]：

原研替奈普酶通过单剂量静脉推注方式给药，替奈普酶与血栓（血凝块）的纤维蛋白结合，选择性地将纤溶酶原转化为纤溶酶，降解血栓的纤维蛋白基质。在替奈普酶将纤溶酶原激活为纤溶酶后，纤溶酶会通过将替奈普酶的单链形式切割为双链形式，进一步提高其纤溶活性^[3,4]。

一项比较原研替奈普酶与国产TNK (注射用重组人TNK组织型纤溶酶原激活剂)药物特性的研究显示，两者在体外溶栓活性和纯度方面存在差异^[4]：

原研替奈普酶主要用于AIS成年患者的溶栓治疗。必须预先经过恰当的影像学检查排除颅内出血之后，在AIS症状发生后的4.5小时内尽快进行治疗^[3]。

在AIS的静脉溶栓治疗中，给药剂量需根据患者体重计算，因此准确掌握患者的体重分布情况，对优化治疗至关重要。据中国卒中中心联盟 (CSCA) 数据库的回顾性分析数据显示，约16万例AIS患者接受静脉溶栓治疗，其中53.9%的患者体重＞64kg^[6]。原研替奈普酶的单支药品规格为25mg，其给药剂量标准为0.25mg/kg，最大单次给药剂量为25mg。这意味着即使患者体重超过64kg，使用单支规格药物也能实现精准给药，无需额外配制，25mg规格能够满足所有体重人群的剂量需求。

在临床实际应用时，操作也十分简便：使用5mL无菌注射用水稀释单支25mg规格的原研替奈普酶，即可得到浓度为5mg/mL的药液；给药方式为单次静脉推注，在5～10秒内完成，无需静脉输注。这种便捷高效的给药方式，有助于优化AIS患者的临床救治流程，同时减轻医护人员的工作负担。

支持原研替奈普酶在AIS治疗中临床应用的关键循证证据，主要来自AcT、ATTEST-2及ORIGINAL等多项高质量的随机对照试验 (RCT)。

ORIGINAL研究是在中国发起的全球首个原研替奈普酶申请治疗AIS适应症的注册研究。采用随机、开放标签、盲法终点的非劣效试验设计，从我国55家中心招募了年龄≥18岁、NIHSS评分1~25、发病4.5h内并符合标准静脉溶栓条件的AIS患者，共1465例患者按1:1的比例被随机分配接受原研替奈普酶或阿替普酶溶栓治疗。

研究结果显示，72.7% (532/732) 原研替奈普酶组和70.3% (515/733) 阿替普酶组达到了90天时的极好功能结局 (mRS评分0～1分, RR=1.03, 95%CI: 0.97~1.09, P=0.003)，满足预先设定的非劣效性界值0.937。两组安全性结果相似：36h内症状性颅内出血 (sICH) 发生率均为1.2% (RR=1.01, 95%CI: 0.37~2.70)，替奈普酶组90天死亡率为4.6%，阿替普酶组为5.8% (RR=0.80, 95%CI: 0.51-1.23)。

图1. 90天mRS评分分布

AcT研究是全球首个替奈普酶的Ⅲ期非劣效研究，评估在发病4.5h内的AIS患者中，与阿替普酶相比，替奈普酶单次推注给药是否可能提高再灌注率。共纳入加拿大22家卒中中心1600例患者，并随机分配至原研替奈普酶组和阿替普酶组。

结果显示，原研替奈普酶组中36.9%的患者与阿替普酶组中34.8%的患者在治疗后90～120天mRS 评分为0～1分 (未调整风险差异2.1%，95%CI: -2.6~6.9；达到预先规定的非劣效性阈值-5%)，两组患者24h内sICH发生率和90天死亡率相似。

图2. 90-120天mRS评分分布 (ITT人群)

ATTEST-2研究是目前样本量最大的比较原研替奈普酶与阿替普酶治疗发病4.5h内AIS患者疗效的Ⅲ期研究，共纳入英国39家卒中中心1858例患者被随机分配至原研替奈普酶组和阿替普酶组。第90天mRS评分分布结果显示，原研替奈普酶非劣于阿替普酶 (校正比OR 1.07, 95%CI: 0.90-1.27, P＜0.0001)，两组之间没有显著的安全性差异。 

图3. 90天mRS评分分布 

高龄（≥80岁）和大血管闭塞 (LVO)-AIS患者临床表现通常更加严重，致残率、致死率更高^[10,11]。此外，轻型卒中患者的比例高、复发风险高、虽然部分患者后期能逐渐恢复功能，但仍有10-20%的患者存在功能残障。原研替奈普酶在这些特殊人群中的疗效和安全性被多项临床研究证实。 

ORIGINAL研究的年龄亚组分层分析显示^[7]，80岁以上高龄AIS患者接受原研替奈普酶治疗时，达到90天极好功能结局的患者比例为66.0%，显著高于阿替普酶组的26.1% (RR=2.44, 95%CI: 1.42-4.17, 交互P值＜0.05)，提示原研替奈普酶在高龄患者中相较于阿替普酶的疗效有更优的趋势。

此外，AcT研究^[8]、NOR TEST研究^[12]及EXTEND-IA TNK研究^[13]等多项研究均纳入高龄患者，结果显示原研替奈普酶溶栓疗效和安全性不劣于或优于阿替普酶。

ORIGINAL研究关于致残性轻型卒中患者（NIHSS评分≤5分）的亚组分析显示^[14]，分别有86.3%（258/299）原研替奈普酶组和82.8% (246/297) 阿替普酶组的患者达到了90天极好功能结局（RR=1.04, 95% CI: 0.971~1.114），与总体研究结果一致，安全性与阿替普酶相似。

此外，TEMPO-1研究^[15]、TEMPO-2研究^[16]、AcT研究^[17]等均显示原研替奈普酶在轻型卒中患者中的疗效和安全性优势。

EXTEND-IA TNK研究纳入澳大利亚13家医疗中心202例发病4.5h内合并LVO且有机械取栓指征的AIS患者，主要终点为血管内治疗前血管造影评估的受累缺血区域再灌注率>50%或无可取出的血栓^[13]。

结果显示，原研替奈普酶组达到主要终点的患者比例比阿替普酶组显著更高 (22% vs 10%, 95%CI: 2~21; 发生率比值2.2, 95%CI: 1.1-4.4; 非劣效性P=0.002, 优效性P=0.03）。原研替奈普酶组的90天功能结局优于阿替普酶组 (mRS评分: 2 vs 3分, 共同OR=1.7，95%CI: 1.0~2.8, P=0.04)，两组患者的sICH发生率均为1%。 

此外，ORIGINAL研究是否接受取栓治疗的亚组分析显示，原研替奈普酶和阿替普酶组达到90天极好功能结局的患者比例分别为44.3%和37.0% (RR=1.18, 95% CI: 0.75~1.87)^[7]。 

原研替奈普酶因其独特的药理学优势，半衰期更长、纤维蛋白特异性更强；使用更便捷（单次静脉推注），一瓶（25mg）可以满足所有体重人群剂量需求，为AIS患者提供了新的治疗选择。基于原研替奈普酶目前的循证证据，国内外指南推荐替奈普酶用于AIS患者的治疗，包括高龄、轻型卒中、大血管闭塞等特殊人群，已成为AIS急性期治疗的新标准。期待随着原研替奈普酶在临床上的广泛应用能为更多AIS患者带来获益。