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斑块稳定性的那些争议？

2023-03-27作者：论坛报沐雨经验

非原创

南京大学医学院附属金陵医院刘锐

动脉粥样硬化是IHD和中风的主要组成部分，通常发生在中等动脉的分支和弯曲空间，那里有湍流的血液流动。

它是一种多因素疾病，涉及慢性炎症、早在20世纪50年代就被发现的脂质代谢和积累、氧化应激、遗传易感性、免疫疾病、表观遗传学，以及多种非遗传危险因素，如环境污染、职业暴露、吸烟、心理健康、饮食和生活方式。

动脉粥样硬化起始的流行理论是“多重打击”假说，该假说认为所有这些损害共同作用。变黏度血液持续湍流流动导致内皮细胞损伤后，黏附分子表达改变等内皮功能障碍是动脉粥样硬化发生的第一步。这导致单核细胞的黏附/转运增加，然后分化为巨噬细胞，巨噬细胞可以吸收脂质，形成一种称为“泡沫细胞”的特征性细胞类型，导致动脉内表面的脂肪条纹。

随后，位于中膜层的血管平滑肌细胞(VSMCs)迁移到内皮下空间，增殖，形成异常的细胞外基质，形成纤维粥样硬化瘤和动脉粥样硬化斑块。经过大量积累的泡沫细胞和异常VSMCs随着斑块内部增长,大量坏死核心形式,可以覆盖着一层纤维组织形成纤维帽。

经过多年的积累这些因素,帽的厚度发生变化导致脆弱的斑块,而当破裂可能导致血栓阻塞血液流动或驱逐和旅行到一个远端窄船导致缺血性中风或心肌梗死。

在过去的几十年里，“易损斑块”的经典概念已经引起了人们的关注，它主要依赖于斑块纤维帽中间质胶原蛋白的合成减少和分解增加。平滑肌细胞是动脉中细胞外基质蛋白和泡沫细胞的主要来源。许多炎症细胞因子，如干扰素(IFN)-y、肿瘤坏死因子(TNF)-a、B等，可以并且确实抑制间质胶原蛋白的产生，而巨噬细胞和其他炎症T细胞会引起各种基质金属蛋白酶(MMPs)的表达，从而使TCFAs的帽层变薄。

最重要的是，有效的促凝血分子“组织因子”从斑块中释放出来引发血栓并发症。全身炎症状态也有助于纤维蛋白的过量产生，纤维蛋白是血栓的前体和血栓抑制因子如纤溶酶原激活物抑制物-1 (PAI-1)的减少。这一连串的致病事件在几十年的时间里得到了人们的认可，从而突出了TCFAs在ACS中的作用。

然而，正如前几节所强调的，即使采取了对抗斑块易损性的措施，ACS事件的显著剩余负担仍然存在。过去二十年来的经验也是，只有不到20%的tcfa导致ACS死亡。

最近的PROSPECT试验结果证实了这一点，并将其降低到5%。有几个原因可以解释为什么tcfa实际上不会导致大多数mace。

例如，众所周知，tcfa很少单独出现，但在冠状动脉床上是多种的，并且在同一个体的其他血管床上也广泛存在，持续多年而没有引起临床事件。随着血管重建次数的增加，人口结构的变化，更好的降脂药物的可用性，发达国家STEMI与非STEMI发病率降低的证据，都指向了TCFAs修饰成稳定的动脉粥样硬化斑块的相应变化。

与十年前相比，脑血管动脉粥样硬化斑块变得更加稳定，尽管这很可能是由于颅内动脉中抗氧化酶的高活性。最近，血管内超声(IVUS)更严格地解决了斑块生物学的问题，它将射频频谱分析与斑块特征相关联，从而在活体患者中形成所谓的“虚拟组织学”。经证实，IVUS和虚拟组织学对动脉成像比传统血管造影更精确。

其他更有信心应用的先进技术是光学相干层析成像(OCT)和近红外光谱。斑块大小、斑块组成和动脉重塑。有人提出了一个有趣的机制概念，即TCFA破裂附近的纵向坏死轴导致血栓物质突入管腔，导致血栓形成和急性血管闭合。

易损斑块概念的重新评估点燃了人们对另一个病理实体的兴趣，即“斑块侵蚀”，到目前为止，它被降级为在ACS中并不重要。早在1996年，在高达44%的ACS猝死病例中，就经常发现“富含蛋白聚糖和平滑肌细胞”斑块的斑块侵蚀，这种斑块缺乏脂质核心，不易发生斑块破裂。

在接受经皮介入治疗的CAD患者中，可正确检测到多达40%的表面斑块侵蚀。这是由于冠状动脉造影中越来越多地使用OCT和IVUS技术，这导致了对动脉粥样硬化病变形态的更精确和改进的定义，以及更好地识别具有薄帽和薄帽的病变大的脂质/坏死核心。

在非梗阻性血管病变部位，厚纤维帽和小坏死核的存在可能是危险的误导。这是因为在血栓形成之前，表面“侵蚀”的病变可能伪装成“稳定”斑块。研究认为，侵蚀斑块的腔内血栓通常覆盖无内皮细胞，也富含蛋白多糖和平滑肌细胞，不像易损斑块以巨噬细胞和淋巴细胞为主。

与“脆弱”斑块不同，“侵蚀”斑块通常缺乏坏死核心，如果存在坏死核心，则通常深埋于斑块之下
厚纤维帽，使其在体内经皮介入技术不可见。这种对罪魁祸首病变的详细描述现在强化了这样一个概念，即浅表侵蚀可能更常与非stemi相关，这也得到了当代研究的支持。

大量使用他汀类药物导致的血脂降低是否导致了许多tcfa和“易损斑块”的结果变化?心肌事件发生后，随后的降脂治疗只能减少血管造影评估的管腔狭窄，平均最多减少几个百分点。

然而，大量临床试验充分证明，他汀类药物引起的MACE下降使血管造影测量的狭窄的这些微小变化相形见绌许多数量级。这一明显的悖论将目前的发病机制概念从易损斑块转移到斑块侵蚀和稳定与不稳定的反复循环，这也被称为“斑块进化”。

就机制而言，这些概念得到了大量动物研究得很好支持，在灵长类动物中进行的原位组织形态学观察证实了胶原蛋白含量的增加。

脂质降低后，炎症标志物显著减弱，与此同时，与胶原分解有关的间质胶原酶表达减少，炎症与斑块中纤维帽减弱有关。进一步的研究表明，组织因子表达的降低，建立了一种可能的机制，降低脂质降低后降低斑块的血栓形成性，减少动脉粥样硬化血栓形成

降低血清甾醇导致浅表斑块侵蚀后的并发症。用HMG-CoA还原酶抑制剂治疗Watanabe遗传性高脂血症兔降脂的研究报告称，通过减少巨噬细胞的增殖和激活改变了斑块生物学。

然而，如何解释他汀类药物稳定斑块后动脉粥样硬化事件的“残留风险”?当代数据表明，斑块侵蚀过去导致五分之一的ACS事件，现在似乎占到三分之一以上的ACS事件。

与破裂斑块相比，侵蚀斑块富含蛋白聚糖，糖胺聚糖几乎没有脂核，先天性免疫细胞产物增加，如中性粒细胞的细胞外陷阱，许多平滑肌细胞和富含血小板的血栓，而不是通常与TCFAs相关的富含纤维蛋白的红色血栓。

然而，斑块侵蚀最重要的方面可能是内皮完整性的丧失，这可能会在完整纤维帽的动脉粥样硬化中放大和传播血栓。易破裂斑块与侵蚀斑块之间有许多不同的特征。

早期的假说主要提出了在浅表侵蚀的情况下增加内皮细胞脱屑风险的两种机制:内皮细胞基面与下基膜的连接断裂和内皮细胞死亡。IV型胶原是基底膜的主要成分，因此，攻击I型胶原和Ⅲ型胶原的间质胶原酶可能导致斑块破裂，而针对IV型胶原的胶原酶可能导致斑块侵蚀。

MMP-2(明胶酶A)是主要的IV型胶原酶，而不是MMP-1、MMP-8和MMP-13。MMP-1、MMP-8和MMP-13已被证明在攻击胶原I和Ⅲ的斑块破裂中起重要作用，MMP-13可能参与斑块侵蚀。

各种炎症因子如TNF-a、IL-la或IL-1B和Ox-LDL可以通过激活pro-MMP-2来增加MT1-MMP的水平，促进基质降解。前体MMP-2增强了MT1-MMP对pro-MMP-13的激活，而活性MMP-13可以反过来激活MMP-2和MMP-明胶酶酶原，从而表明MMP家族三个成员的激活级联。

因此，MT1-MMP表达的增加可以促进MMP-13对天然间质胶原的消化，以及MMP-2明胶酶活性对部分降解胶原的持续降解，以及MMP-2对基膜IV型胶原的蛋白水解。

关于内皮细胞死亡的第二种机制，次氯酸是一种重要的氧化剂，是中性粒细胞髓过氧化物酶(MPO)的产物，可促进内皮细胞凋亡，并在人内皮细胞中大量表达组织因子基因体外。

早在2000年对内膜切除术标本的研究表明，腔内内皮细胞凋亡可能是斑块侵蚀和血栓形成的主要决定因素。早期研究还证实，血流紊乱部位内皮细胞TLR2表达增加可能加剧早期动脉粥样硬化事件。最近一项研究表明，流动障碍、中性粒细胞和TLR2信号通路可导致小鼠的表层侵蚀，这在他汀类药物时代引起了人们的关注。

对内源性TLR2配体的探索涉及透明质酸片段、它们的受体CD44和蛋白聚糖，已知这些片段积聚在浅表侵蚀部位。

有假设认为，内皮细胞的丢失和暴露于潜在的促凝剂花青素-透明质酸基质可能是斑块侵蚀的主要原因。内皮细胞脱屑和内皮细胞凋亡的这两种机制已经被用来假设一个双重命题，即内皮细胞的活化和脱屑是由低水平的先天免疫激活和流动障碍引起的，随后是趋化因子分泌和招募更多的免疫细胞。这些可能会加重中性粒细胞的细胞外陷阱的损伤，这些陷阱沉积在侵蚀部位，这是一种众所周知的现象，称为NETosis。

有趣的是，脂质可以触发或促进导致内皮细胞死亡的膜相关变化。一项体外研究证实了浅表侵蚀中的这一事件序列，其中TLR2刺激后中性粒细胞参与，通过诱导内质网应激、细胞凋亡和有利的内皮脱屑，使富含平滑肌细胞的斑块容易发生浅表侵蚀和血栓并发症。

这并不奇怪，强抗血小板治疗的方法可以对抗侵蚀相关的富血小板白色血栓与TCFAs破裂相关的并发症相比，TCFAs破裂的治疗已成为流行。

关于动脉粥样硬化斑块的演化，另一个尚未被充分研究的方面是“斑块愈合”。众所周知，大多数与斑块侵蚀相关的斑块破裂或血栓形成事件在临床上是无声的。

这些破坏通常伴随着一个愈合过程，以防止严重的腔内血栓形成。斑块破坏引发平滑肌细胞增殖的修复反应，平滑肌细胞从中膜迁移到内膜。一项为期两年的随访研究显示，在首次ACS患者中，有临床意义但无明显狭窄的自发冠状动脉粥样硬化斑块破裂在50%的病例中经药物治疗后愈合，斑块未发生明显改变。

ACS患者发病部位的动脉粥样硬化斑块愈合率和发生率也通过OCT成像进行了研究，其中，愈合斑块被至少两名独立评论者定义为“具有一层或多层不同光密度的斑块，底层组织和背景有明确的界限”。

在一项基于尸体解剖的研究中，基于oct鉴定愈合斑块的诊断准确性已经通过组织病理学比较进行了评估。使用IVUS-VH也检测到愈合的斑块，在20个IVUS-VH的小样本中定义的薄帽纤维动脉粥样瘤75%被归类为已治愈。

一项使用IVUS-VH和OCT连续成像的综合研究表明，病变进展可分为不同的OCT形态，这些形态与斑块质量或血管重塑的变化相关。事实上，OCT的高分辨率可以区分斑块破裂或侵蚀，薄帽纤维粥样斑块，甚至在大多数分层斑块中有巨噬细胞浸润。有趣的是，IVUS和OCT图像中的亮点与多种斑块成分(如巨噬细胞)有关，巨噬细胞会导致折射率的急剧变化。

斑块的愈合是他汀类药物治疗或其他降脂疗法治疗冠状动脉或颈动脉粥样硬化斑块的自然结果。强化抗血小板治疗可有效稳定斑块侵蚀，一个月后血栓持续减少，一年后完全愈合。Vergallo等人最近总结了影响愈合过程的各个方面，并详细阐述了斑块愈合的机制和治疗意义。此外，非编码rna在动脉粥样硬化斑块的斑块进展和细胞外基质重塑中具有潜在的调节作用。