60岁患者女性,因“规律血液透析(HD)17年,右足第3、4趾端发黑1周”于2023-11-22入院。既往诊断慢性肾小球肾炎,规律HD治疗17年余,近1月治疗方案为每周2次HD+1次血液透析滤过,脱水量2 500～300 0 mL/次,2023年9月查尿素清除指数(Kt/V) 1.56,尿素下降率(URR) 73.6%,透析液钙浓度1.5 mmol/L,左前臂自体动静脉内瘘通畅。1周前无诱因出现右足第3、4趾端紫黑色改变,伴胀痛及少量破溃,无脓性分泌物。既往有2型糖尿病史3年,2017年因继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)行甲状旁腺切除术。家族史无特殊。

慢性病容,血压110/53 mmHg,心室率78次/min(心率绝对不齐,第一心音强弱不等),体质量指数25.1 kg/m2。左前臂动静脉内瘘吻合口处头静脉瘤样扩张,震颤良好。双下肢散在褐色皮疹,右足第3、4趾端黑痂形成(1 cm×1 cm),痂下见黄色腐肉,趾甲松动,足背皮肤潮红、皮温略高(图1A、B),足背动脉搏动减弱。心肺查体示心音强弱不等,三尖瓣及肺动脉瓣区舒张期杂音。

(2023-11-22～2023-11-24):C反应蛋白(CRP)<5 mg/L,降钙素原(PCT)1.58 ng/mL,全段甲状旁腺激素(iPTH)363 pg/mL,血钙2.25 mmol/L,血磷1.30 mmol/L,血清白蛋白34.1 g/L,空腹血糖6.7 mmol/L,糖化血红蛋白8.1%,Hb 101 g/L,铁蛋白1 027 μg/L;D-二聚体11.1 mg/L(FEU)。影像学见心脏彩超示双房扩大、瓣膜钙化伴反流;胸部CT见主动脉及冠脉钙化(图2A～C);双下肢血管超声提示广泛内中膜钙化(图2D～G);心电图示房颤伴不完全性右束支阻滞。

图1  患者右下肢第3、4足趾演变过程

A、B:患者右足治疗前(入院时)右足3、4趾紫黑色,见1 cm×1 cm黑痂,伴少许破溃,无流液、流脓,足背皮肤发红;C:治疗2月,右足背红肿,足背伤口约1.2 cm×1.2 cm×1.0 cm,环形伤口1～2.5 cm,最深处可探及足底,第4足趾第1节缺如,残余足趾呈空腔状,腐肉较多,第3足趾外侧伤口约3 cm×1 cm,黑痂及附着,少量渗液;D:右足第3、4足趾负压引流;E:治疗4月,右足背伤口约5 cm×2.5 cm×1.5 cm,可见肌腱骨质暴露,第4足趾第1节缺如,伤口约1.0 cm×1.0 cm×0.8 cm,可见趾骨暴露,第3足趾外侧伤口约2.0 cm×1.5 cm,基底100%黄色;F:治疗6月,右足第3、4足趾缺如,2个伤口均约1.0 cm×1.0 cm×0.5 cm,肉芽生长,部分上皮化,少量渗液;G :治疗8月,右足第3、4足趾缺如,右足第3足趾伤口约1.0 cm×1.0 cm×0.5 cm,右足第4足趾伤口愈合;H:治疗9月,右足第3、4足趾缺如,足部伤口完全愈合

图2  患者多部位血管钙化

胸部CT提示主动脉硬化 (A)、冠脉及瓣膜(B)多发钙化和脾动脉硬化(C);血管超声提示双侧髂外动脉(D)、股浅静脉(E)、胫后动脉(F)、胫前动脉(G)钙化

(1)慢性肾小球肾炎、慢性肾脏病(CKD)5期、维持性血液透析;

(2)钙化防御;

(3)2型糖尿病、糖尿病足并感染;

(4)心房颤动;

(5)主动脉硬化;

(6)双下肢动脉钙化。

入院后每日局部(右足背部伤口)使用聚维酮碘软膏,1周后可见少许分泌物,伴疼痛,痂下少许黄色腐肉,趾甲松动。造口师会诊后予以清除松动趾甲及黑痂,抗菌敷料外敷。于2023-11-22开始行第1疗程硫代硫酸钠(STS)治疗(第1天5 g/d,第2天开始每天增加1 g,直至10 g,共10 d)。出院后定期糖尿病足专科护理糖尿病足。2024-01-04开始第2疗程STS治疗(第1天5 g/d,第2～10天10 g/d,共10 d),入院查体右足情况(图1C),予利多卡因局麻下足底纵行切开2 cm,与足背伤口对穿,清创后以Ⅲ型安尔碘纱条填塞引流,并予哌拉西林他唑巴坦2.25 g,静脉抗感染1次/12h(2024-01-05～2024-01-15),行右足平片(2024-01-11):右足骨质疏松,右足血管硬化(图3A、B)。出院后患者继续至糖尿病足专科治疗,其间予负压引流(2024-01-25～2024-02-28(图1D)、清创等处理。2024-03-11入院行第3疗程STS治疗(10 g/d,共10 d),右足情况如图1E。继续予局部伤口清创、换药、Ⅲ型安尔碘纱布填塞等治疗。出院后糖尿病足专科治疗,2024-04-18～2024-04～24行第2次局部负压引流。2024-05-08入院行第4疗程STS治疗(10 g/d,共10 d),右足情况如图1F。2025-05-09复查血钙2.24 mmol/L、血磷2.17 mmol/L、甲状旁腺素347 pg/mL、血清白蛋白37.6 g/L,予阿莫西林克拉维酸钾0.375 g/d口服抗感染(2024-05-08～2024-05-17),清创、局部负压,低分子量肝素抗凝等治疗。2024-05-09～2024-05-22行第3次局部负压引流治疗。2024年6月至2024年8月期间每周于糖尿病足专科行药线引流、皮肤溃疡清创术、换药等治疗,伤口逐渐缩小(图1G),于2024-08-08痊愈(图1H)。2025年5月复查足部平片仍有血管钙化,程度较前稍减轻(图3C、D)。

纠正慢性肾脏病矿物质与骨异常(CKD-MBD)(口服骨化三醇、西那卡塞、司维拉姆)、波立维抗板、阿托伐他汀调脂、人促红细胞生成素改善贫血、甲钴胺片营养神经、控制血糖(门冬胰岛素三餐前+甘精胰岛素睡前);调整透析液钙浓度为1.25 mmol/L等。随访过程中动态复查CKD-MBD指标逐渐改善(图4)。

图3  A、B:X片提示右足血管硬化(↑);C、D:硫代硫酸钠治疗后血管硬化程度较前稍减轻(↑)

图4  患者慢性肾脏病矿物质与骨异常指标

钙化防御是一种少见的以皮肤或皮下脂肪小动脉中膜钙化、内膜增殖、血管腔内血栓形成,导致受累皮肤缺血、坏死及溃疡形成为主要特征的综合征,好发于透析患者,预后差[1-2]。本文报道1例大剂量STS、清创、抗感染、伤口护理等综合治疗钙化防御合并糖尿病足病例。

钙化防御多见于终末期肾病患者,在血液透析患者中的发生率为3.94/1 000患者年[2]。2018年,刘玉秋等[3]报道了1例STS治疗钙化防御病例,与本例患者相比,均表现为足趾坏死、全身多处钙化,经STS等综合治疗后病情逐渐好转,本例患者在足部出现病变时更早启动STS治疗,仍发生足趾脱落。

尿毒症钙化防御危险因素众多[2-5],在本例患者的危险因素包括长透析龄、肥胖、糖尿病、SHPT、高凝状态、低白蛋白血症、铁过载。该病的诊断金标准为皮肤活检[4-6],尤其是早期和非典型疑似钙化防御患者,但活检存在伤口难以愈合的风险[7],当无法进行皮肤活检时,影像学检查如X片、CT扫描、全身骨显像可协助诊断。一项纳入23例确诊钙化防御的研究[8],其中4例(17%)患者确诊根据影像、临床表现诊断,与行皮肤活检确诊的患者相比,影像学可显著缩短确诊时间。

本例患者足趾病变表现为溃疡,尤其需要与糖尿病足进行鉴别,两者之间在病因、病理特征及治疗策略存在显著差异,需通过以下方面进行鉴别。

(1)病因与危险因素:钙化防御的核心机制为血管中膜钙化。糖尿病足主要由糖尿病外周动脉病变和神经病变引起,常见危险因素包括长期高血糖、吸烟、足部畸形及感染。

(2)临床特征:钙化防御皮损多呈网状青斑或紫癜样改变,溃疡疼痛剧烈、边界清晰,常伴缺血性坏死;好发于脂肪丰富区域(如腹部、大腿),也可累及四肢远端;影像学可见广泛血管中膜钙化。糖尿病足溃疡多见于足部压力点(如足底、足跟),常伴感觉减退;感染征象明显(如红肿、脓液),易发展为湿性坏疽;血管超声以动脉狭窄或闭塞为主,钙化较轻且局限。

(3)辅助检查。钙化防御常伴高磷血症、iPTH升高及低白蛋白血症;影像学(X线/CT)显示血管中膜钙化,骨扫描可见软组织钙盐沉积;皮肤活检见小动脉钙化与血栓。糖尿病足常见血糖控制不佳、CRP及PCT升高(提示感染);血管造影显示动脉狭窄,MRI有助于评估骨髓炎;神经电生理检查可提示周围神经病变。

本例患者存在多种危险因素、皮损表现典型、全身血管钙化明显,下肢血管钙化表现为中膜钙化,按照“中大方案”[4-5]提出的钙化防御诊断流程,可临床诊断为钙化防御。患者存在糖尿病病史,溃疡伴感染表现,支持糖尿病足并感染的诊断。

钙化防御因其预后差,确诊1年的死亡率高达45%～80%[9]。一旦临床怀疑,即使皮肤活检阴性的情况下,也应该行STS治疗。STS可从组织中的钙沉积物中螯合钙,溶解成具有高度水溶性的硫代硫酸钠钙复合物,并通过透析去除。2004年,国外学者Cicone等[10]首次使用STS治疗钙化防御,但目前暂无使用STS标准方案,东南大学肾脏病研究所提出“中大方案”[11-12],即小剂量起始,通常STS 3.2 g 1次/d起始,逐渐增加至6.4 g 1次/d,出现轻微不良反应时撤至前一日最高可耐受剂量,2周为1个疗程,推荐每1～2个月进行1个疗程。本中心借鉴国内外方案,在该例患者中STS使用方案:在首个疗程使用时从低剂量开始,每日增加1 g,直至10 g,每疗程10 d,其后每疗程均为10 g 1次/d×10 d(每疗程100 g),每月1个疗程,直至临床症状缓解。该例患者在治疗过程中未发生不良反应,提示该方案的安全性,在治疗4个疗程后伤口得到愈合。

本例患者接受多学科综合治疗[13],包括透析处方优化(钙浓度1.25 mmol/L,增加滤过频率)、STS治疗(递增至10 g/d,共4个疗程)、贫血及钙磷管理(促红细胞生成素、限磷饮食、司维拉姆);糖尿病足团队处理伤口(Wagner 3级),行清创、负压引流(3次,共8周)及银离子敷料抗感染(哌拉西林他唑巴坦降级为阿莫西林克拉维酸);造口专科协助药线引流及痂皮清除;营养科制定低磷低盐、优质蛋白60 g/d膳食;心血管科管理房颤(波立维、控制心室率)并评估血管钙化;护理团队提供心理支持与足部健康教育。

本病例的局限性包括缺乏皮肤活检及STS血药浓度监测。此外,尽管多学科协作显著提升了治疗效果,但早期STS干预的时机(如足趾发黑前)仍需优化。该患者未能保留右侧第3、4足趾,出现坏死足趾脱落,可能与患者肢体远端灌注不足、未能更早治疗等相关,这提示我们在未来临床诊疗中对类似患者更早开始STS治疗可能有更好的临床获益[14]。

参考文献