梁斐 教授

PROfound研究首先对患者进行基因检测，再根据HRR突变基因的不同，将患者分为两个队列，队列A为BRCA1/2或ATM突变患者，队列B为其他12种预选的HRR基因突变患者。每个队列按2:1的比例将患者随机分为试验组（接受奥拉帕利300 mg bid治疗）和对照组（NHA治疗组）。在NHA治疗组中，医生会基于既往用药经验，选择恩杂鲁胺或阿比特龙+泼尼松治疗（图1）。

图1 PROfound研究整体设计

研究的主要终点是经盲法独立中心审查委员会（BICR）评估的队列A的影像学无进展生存期（rPFS）。关键次要终点是BICR评估的队列A的客观缓解率（ORR）、队列A+B的rPFS、队列A的至疼痛进展时间（TTPP）、队列A的总生存期（OS）中期分析和最终分析，以及安全性和耐受性（图2）。

图2 PROfound研究终点设计

梁斐教授提到，PROfound研究设计严谨，只有当主要终点显示出统计学意义时，才会使用从主要终点得到的α值，来对关键次要终点进行分析。在Ⅲ期RCT研究中，控制α值<0.05是重中之重，而这种“层级检验”的设计可以控制I类错误发生率，防止α值的扩张。

α值控制（即I类错误控制）的方法基本上包含两种。一种是拆分法，即把总体的α值在不同终点之间进行分配，使之总和等于0.05。这种方法的优点是各研究终点之间相互独立，不会产生太大影响；缺点是每个研究终点分得的α值相对较小，会增加研究成功的难度。另一种是层级检验法，即对所有研究终点设定检验顺序，这种方法的优点是不需要拆分α值，即第一次检验占据所有的α值（0.05），在第一个检验终点成功后，第二个检验终点同样也分得所有的α值（0.05）；缺点是检验的顺序对研究的成败至关重要，只有将最有可能得到阳性结果的主要终点放在最前面，才能使得研究成功的概率最大化。

梁斐教授总结道，PROfound研究的终点设计为“层级检验”，即从第一个主要终点（队列A的rPFS）开始，依次按顺序检验队列A的ORR、队列A+B的总体人群rPFS、队列A的TTPP。只有当上述研究终点均有统计学意义的情况下，才会分析队列A的中期OS和最终OS，因此PROfound研究中参与了α值分配的研究终点（无论主要/次要），可信度都非常高，证据级别可为I类；而对于未参与α值分配的研究终点如队列A+B的OS，则不能下统计学的结论（无论P值大小）。

期中分析（interim analysis），是指正式完成临床试验前，按事先制订的分析计划，比较试验组和对照组之间有效性和安全性所作的分析。期中分析不可任意而为，其日程、安排、研究成功或失败的标准等，都应事先制订计划并在试验方案中阐明。合理设置期中分析的时间，可以有提前终止临床试验的机会，从而使得药物加快上市速度，或者减少受试者有害暴露的时间。

期中分析根据目的可以分为无效性期中分析（futility interim analysis）和有效性期中分析（efficacy interim analysis）。无效性期中分析是指期中分析结果不理想，如药物疗效不突出、存在安全性问题等，此时可以宣布试验失败而提前终止研究；有效性期中分析是指期中分析结果有所获益，如试验组药物效果优于对照组，此时可以宣布试验成功，从而提前终止研究。梁斐教授着重强调，对于有效性期中分析，需要格外注意宣布研究是否成功的标准，不再是传统的0.05，而是基于期中分析α消耗函数所确定的界值来决定。梁斐教授提到，由于期中分析和最终分析之间具有很强的相关性，因此总α值≠期中分析α值+最终分析α值。

PROfound研究OS分析包括1次期中分析和1次最终分析。期中分析预计在rPFS进行分析的时候进行，预计成熟度40%（实际为38%），α界值预计0.012（实际为0.01）；最终分析预计在成熟度为60%的时候进行，α界值预计是0.046。梁斐教授总结道，对于PROfound研究而言，队列A的rPFS获得了阳性结果，详见图3。

图3 PROfound研究期中分析，队列A的rPFS结果

PROfound研究的期中分析成功达到了主要研究终点，即奥拉帕利治疗组相较NHA治疗组，中位rPFS显著延长 [7.39个月 vs 3.55个月，HR=0.34，95%CI (0.25, 0.47) ，P<0.001] ，且各个亚组均可从奥拉帕利治疗中获益。在关键次要研究终点方面，队列A的ORR同样获得了阳性结果，即奥拉帕利治疗组相较NHA治疗组，ORR显著提升近20倍（P<0.001）；队列A的中位TTPP也得到了显著延长（P=0.0192）；队列A+B（ITT人群）的奥拉帕利治疗组也观察到具有统计学显著性和临床意义的rPFS改善 [5.82个月 vs 3.52个月，HR=0.49，95%CI (0.38, 0.63) ，P<0.001] ，中位rPFS相较对照组提高了2.3个月（图4），且除了PPP2R2A突变之外的各个亚组均可从奥拉帕利治疗中获益。

图4 PROfound研究期中分析，队列A+B的rPFS结果

最终分析显示，队列A中奥拉帕利治疗组表现出具有统计学意义的成熟OS获益，中位OS相较对照组提高了近5个月 [19.09个月 vs 14.69个月，HR=0.69，95%CI (0.50, 0.97) ，P=0.0175且<0.047，IA类证据] 。

图5 PROfound研究最终分析，队列A的OS结果

梁斐教授谈到，由于其他研究终点并未参与α值分配，因此均归为探索性终点，包括意向性治疗（ITT）人群的OS，ITT人群的ORR、PSA50、CTC转化，ITT人群的TTPP，既往是否接受紫衫醇类药物治疗对rPFS和OS的影响，各基因亚组OS情况和BRCA1/2突变亚组rPFS及OS分析等。

最终分析的探索性终点结果显示，ITT人群的中位OS有更好的获益趋势 [17.3个月 vs 14.0个月，HR=0.79，95%CI (0.61, 1.03) ] ，经Crossover调整后HR为0.55，获益更明显。造成这种差异的原因可能与Crossover对进展后生存期（PPS）的影响有关，从而导致试验组实际生存差异被“稀释”。为了消除这种差异，统计学上常应用秩保持结构失效模型（RPSFT）来进行校正。

其他探索性研究终点方面，针对ITT人群排除PPP2R2A基因突变的事后探索性分析结果显示OS结果进一步提升，提示奥拉帕利或不适用于PPP2R2A基因突变人群；在ITT人群中，与NHA治疗组相比，奥拉帕利治疗组的中位TTPP有所延长，但该结果仅可作为探索性结果；在队列A和ITT人群中，不论既往紫杉醇使用情况如何，奥拉帕利治疗的rPFS获益都要大于NHA治疗组。另外亚组分析发现，BRCA突变人群的获益最大（图6），奥拉帕利组中位rPFS相较对照组提高了6.83个月 [9.79个月 vs 2.96个月，HR=0.22，95%CI (0.15, 0.32) ] 。

图6 PROfound研究探索性分析，BRCA1/2突变亚组结果

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中国医学论坛报编辑 | 蔺磐 整理