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尽管吸烟是肺癌的主要危险因素，但全球有15%至20%的肺癌患者来自“非吸烟人群”（定义为一生中吸烟少于100支的人）。全球范围内，非吸烟人群肺癌的绝对发病率正在上升，在女性尤其是亚裔女性中尤为常见。
从疾病特征到治疗策略，这一庞大群体都与吸烟相关的肺癌有着明显差异。近期，《美国医学会杂志》（JAMA）发表综述，详细阐述了非吸烟者罹患肺癌的危险因素、临床表现、筛查和诊治考量，以及预后等。
截图来源：JAMA
多种环境暴露是非吸烟者罹患肺癌的重要“隐形推手”。
氡气：这是一种无色无味的放射性气体，产生于岩石和土壤中铀的衰变，被国际癌症研究机构（IARC）列为Ⅰ类致癌物。
空气污染：2022年，全球约有20万例肺腺癌归因于环境空气污染。PM2.5是已知的肺癌致病因素，可通过巨噬细胞浸润和白细胞介素-1β的释放促进肿瘤发生。新近一项涵盖多个国家6799例肺癌（包括3615例非吸烟者肺癌病例）的报告显示，PM2.5每增加1 μg/m3，EGFR驱动的肺癌发病率增加0.63/10万人~1.82/10万人。
其他环境微粒：石棉和二氧化硅也被IARC认为是I类致癌物。
二手烟：一项纳入62万余人的系统评价显示，暴露于二手烟的非吸烟者，其肺癌风险增加了28%。据估计，2021年全球有近10万人死于二手烟。
既往胸部放疗：一项回顾性观察性研究发现，在乳腺癌治疗期间接受放疗的61万余例患者中（吸烟状况未知），有1.74%随后发生肺癌。
遗传因素同样有影响。例如，一级亲属有肺癌史，会使得肺癌风险增加约50%；5p15.33和3q28等区域存在低外显率的种系变异，也与非吸烟者罹患肺癌的风险增加相关。
非吸烟者所患的肺癌，其肿瘤本身的生物学特征也呈现出独特的一面。在病理类型上，约60%~80%为腺癌，而鳞癌（17%）和小细胞肺癌（8%）则相对少见。而吸烟者中约41%为鳞癌，24%为腺癌，17%为小细胞癌。
在分子层面，不吸烟的肺癌患者更常携带可用于靶向治疗的驱动基因变异，如EGFR突变率达40%~60%，远高于吸烟者的10%；ALK、ROS1、HER2变异，以及RET、NTRK和NRG1的基因融合或重排率也更高。针对肺腺癌患者的小型研究显示，非吸烟者（160例）中78%~92%存在可靶向治疗的驱动基因变异，而有吸烟史的患者（299例）中这一比例为49.5%。
与之相对的是，非吸烟者肺癌的肿瘤突变负荷通常较低，这解释了为何非吸烟者对免疫检查点抑制剂的反应通常不佳。
非吸烟者与吸烟者的临床表现相似，常见症状包括咳嗽（34%）、气短（29%）、胸痛（28%）和体重减轻（19%），无症状患者的比例也相似。
对于出现疑似肺癌胸部症状或胸部X线片显示异常的患者，建议进行增强胸部CT检查、活检等以进一步评估，所有确诊肺癌的患者均应进行脑部影像学检查，因为10%至25%的患者在确诊时已出现脑转移。所有非吸烟肺癌患者均应进行分子检测，以辅助制定靶向治疗和免疫治疗方案。
对于肺部结节性质不明的患者，建议进行随访影像学检查，超过95%的性质不明肺部结节为良性，且小于6 mm的结节恶性概率低于1%。
在筛查推荐方面则尚缺乏统一建议。美国预防服务工作组（USPSTF）目前并不推荐对非吸烟人群进行常规低剂量CT筛查。中国台湾地区则于2022年启动了肺癌早期检测计划，为有肺癌家族史的非吸烟人群（女性45-74岁、男性50-74岁）提供每两年一次的低剂量CT扫描。中国台湾地区一项针对55~75岁无症状但有风险因素（一级亲属患有肺癌、被动吸烟或烹饪时通风不良）的非吸烟人群的CT筛查研究显示，有肺癌家族史的人群中，2.7%被诊断出新发肺癌，而无家族史人群中这一比例为1.6%，77.4%的肺癌患者在确诊时处于I期。
目前，针对非吸烟者的肺癌筛查研究正在推进，基于血液生物标志物的早期检测技术也在探索中，以期在未来实现更早期、更便捷的肺癌诊断。
肺癌的治疗取决于肿瘤的分期、组织学类型和分子状态，患者的身体状况、合并症和个人意愿，吸烟状况并不影响治疗方案。
对于可切除患者（I-III期），手术仍是首选。建议术后2~3年内每6个月进行一次CT随访筛查，之后每年进行一次。
而对于携带特定驱动基因的患者，无论是否有吸烟史，靶向治疗都明显有效。免疫疗法在治疗非吸烟肺癌患者中的作用则尚不明确，非吸烟肺癌患者的反应率通常较低。
以EGFR突变为例：
ADAURA试验显示，对于EGFR突变阳性的早期（ⅠB-ⅢA期）术后患者，相较于安慰剂，奥希替尼辅助治疗2年时可将非吸烟者的疾病复发或死亡的风险显著降低77%，与吸烟者获益程度相似（风险降低90%）。
LAURA试验显示，在不可切除的EGFR突变Ⅲ期NSCLC患者中，与安慰剂相比，奥希替尼辅助治疗将非吸烟者的疾病进展或死亡风险降低78%，与吸烟者相似（风险降低74%）。
对于晚期患者，FLAURA研究显示，奥希替尼一线治疗后中位总生存期达到38.6个月，优于第一代口服EGFR-TKI；吸烟者和非吸烟者的疾病进展或死亡风险分别降低52%和55%。
其他靶点的情况相似。在CROWN研究中，ALK阳性晚期患者接受第三代ALK抑制剂洛拉替尼的患者，5年无进展生存率高达60%，而第一代ALK抑制剂组仅为8%。已获得美国FDA批准的ROS1靶向疗法在有吸烟史和非吸烟人群中，也均显示出比既往化疗更高的缓解率和更长的持续缓解时间。
对于脑转移瘤，立体定向放射外科手术可优先于全脑放疗，以最大程度地减少中枢神经系统（CNS）毒性，具有良好CNS穿透性的TKI靶向药物可替代放疗。立体定向消融放疗（SABR）能更精准地将放射线递送到特定区域，因此推荐用于寡转移瘤，并可联合全身治疗。
总体而言，非吸烟肺癌患者的预后与疾病分期、体能状态以及是否携带可靶向的基因突变密切相关。
一项针对5594名NSCLC患者的研究显示，非吸烟者（55.8%为ⅠA-ⅢA期）的中位总生存期（58.9个月）优于既往吸烟者（68.9%为ⅠA-ⅢA期，51.2个月）和当前吸烟者（63.6%为ⅠA-ⅢA期，34个月）。
目前在晚期（Ⅲb期及以上）NSCLC患者中，携带可靶向基因变异的非吸烟人群，中位生存期可超过3~5年，而无可治疗变异人群的生存期与有吸烟史人群相似（1-2年）。
随着对疾病生物学特性的更深入了解，以及各类创新诊疗技术的发展，期待这部分患者的生存前景将不断改善。
来源：医学新视点
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