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COMPASS试验二次分析：低剂量利伐沙班联合或不联合阿司匹林与缺血性卒中亚型之间的关系

2022-01-28作者：论坛报沐雨资讯

非原创缺血性卒中

作者：首都医科大学附属北京天坛医院赵子霖

本文由首都医科大学附属北京天坛医院在读硕士研究生赵子霖与大家分享于2019年9月16日在线发表于JAMA Neurology的“Association Between Low-Dose Rivaroxaban With or Without Aspirin and Ischemic Stroke Subtypes: A Secondary Analysis of the COMPASS Trial”一文。

研究背景

COMPASS研究比较了低剂量利伐沙班（2.5 mg，2次/日）联合阿司匹林（100 mg/日）与阿司匹林单药对稳定性动脉粥样硬化性血管疾病患者心血管结局的预防作用，结果显示联合治疗组疗效更佳。由于发现低剂量利伐沙班联合阿司匹林能够有效预防严重心血管事件，因此提早终止了研究。其中终止研究的最主要动力为联合治疗相较于阿司匹林单药可更为有效地降低缺血性卒中风险。COMPASS试验二次分析旨在评估低剂量利伐沙班联合阿司匹林和利伐沙班单药治疗，相较于阿司匹林对不同亚型缺血性卒中的影响。

研究方法

COMPASS是一项多中心、双盲、随机安慰剂对照试验，在这项试验中，27395例伴有稳定性动脉粥样硬化性血管疾病的参与者被随机分配到3组，联合治疗组-利伐沙班2.5 mg bid+阿司匹林100 mg/d；利伐沙班组-利伐沙班5 mg bid；阿司匹林组-阿司匹林100 mg/d。伴有明确需要抗凝治疗的疾病（包括心房颤动）以及在1个月内发生缺血性卒中、既往发生出血性卒中或症状性腔隙性卒中的患者被排除。本次二次分析由5名对治疗分配情况不知情的卒中专家采用TOAST标准确定卒中亚型。

研究结果

在平均23个月的随访期间，共有291例患者发生卒中。3个治疗组中缺血性卒中或不确定卒中受试者的基线特征之间无显著统计学差异（Table 1）。

与阿司匹林单药治疗组相较，低剂量利伐沙班联合阿司匹林治疗组中心源性栓塞性卒中（CES）发生率显著降低（HR, 0.40 [95%CI, 0.20-0.78]; P=0.005）（Table 2，Figure 2）。与阿司匹林单药治疗组相较，低剂量利伐沙班联合阿司匹林治疗组中评估结果为阴性的卒中（即原因不明的栓塞性卒中，ESUS）发生率也显著降低（HR, 0.30 [95%CI, 0.12-0.74]; P=0.006)。尽管联合治疗组与阿司匹林单药治疗组相较，腔隙性卒中有获益趋势，但未达到统计学显著性（HR, 0.36 [95%CI, 0.12-1.14]; P=0.07)。联合治疗组与阿司匹林单药治疗组对于因颈内动脉狭窄超过50%（大动脉粥样硬化型）导致的卒中无显著性差异（HR, 0.85 [95%CI, 0.45-1.60]; P=0.61)。

当比较利伐沙班单药治疗组与阿司匹林单药治疗组时，利伐沙班组中心源性卒中较少，但该结果无统计学意义（HR, 0.57 [95%CI, 0.31-1.03]; P=0.06)。这两组之间的其他卒中亚型没有显著减少（Table 2）。

研究结论

在稳定性冠状动脉或周围血管病变人群中，低剂量利伐沙班联合阿司匹林与心源性栓塞性卒中（CES）和不明原因栓塞性卒中（ESUS）的大幅减少相关。然而，这些探索性的分析结果需要有更充分的证据才能进一步影响临床实践。

本研究的局限性有哪些？

A: 首先，由于COMPASS研究在其达到规划的总事件数量之前停止，95%CI不如最初规划的精确，且样本量不是很充足，分配至各卒中亚型的样本量更少，所以对于结果的准确性方面可能存在一定问题；其次，研究的分析没有预先确定，因此最初没有收集针对卒中分型所需的大多数数据，且研究没有强制要求进行卒中检查，一些参与者没有接受完整的卒中检查。以上两因素导致评估不完全，这可能对结果的后续分析也产生了一定影响。

如何理解二次分析和亚组分析？

A: 二次分析（secondary analysis）和亚组分析（subgroup analysis）都是临床试验主文章发表后基于数据库做的后继分析。二次分析主要在结局指标、人群等相较于主文章发生了变化，而亚组分析则是基于同一研究目的分析不同亚组人群的结果，是对受试者某个基线特征定义的亚组进行统计分析。

我们需要正确解读这类后继分析的阳性结局，亚组分析的结果大多数只能作为未来研究的启示，不能得出某种结论，不能作为临床决策的依据，它只是提出了一种假设，为新的RCT提供了新思路。如果对于亚组分析阳性结果确有兴趣，那么需要重新设计大型RCT进行验证；其次，可能面临样本量不足的问题，由于没有事先考虑到亚组分析，研究设计时样本量的估计是基于整个受试者人群的，此时选择不同的亚组进行统计分析，在某些亚组内样本量可能是不够的，当然把握度也不高，这也是本篇二次分析的局限性之一。总之，我们要正确认识与评价亚组分析结论的可靠性与局限性，避免过度解读。

ESUS有何特点？这篇文章对ESUS人群治疗方案有何启示？

A: 目前不明原因栓塞性卒中（ESUS）的患者在缺血性卒中占了很高的比例，ESUS是一类基本完成一系列辅助检查仍不能明确病因的非腔隙性卒中，存在异质性，可能具有多种潜在栓塞源，对ESUS人群细分可能为患者提供更为获益的治疗方案。目前临床上对于非心源性卒中患者可能应用抗板治疗更多，对于心源性卒中，则选择标准剂量新型口服抗凝剂抗凝治疗。根据这篇文章的分析，对于考虑ESUS和心源性卒中的患者，使用低剂量抗凝和抗板治疗可能会有一定的临床应用价值，但是这只能起到一种提示作用，目前尚无相关大型临床研究可改变临床实践，未来对于ESUS的抗栓方案，我们还有很大的空间值得进一步研究，探索ESUS人群的其他合并特征，思考更为适宜的抗栓策略。

来源：SVN俱乐部

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