2024乳腺癌国际交流大会——乳此视界观——第三站，邀请新加坡国立癌症中心Tan Tira 教授 & 中国澳门仁伯爵综合医院Chan In Ha教授与中国的乳腺癌专家就乳腺癌免疫治疗的进展和临床应用进行学术交流，针对热点问题——低肿瘤负荷的乳腺癌患者新辅助免疫治疗的获益进行了深入解读和热烈讨论。

对中国一家综合性乳腺癌研究机构接受新辅助治疗患者的多变量分析显示，肿瘤大小、区域淋巴结类型是影响病理缓解的主要因素¹⁰。一项在中国进行的多中心真实世界研究也表明，肿瘤大小是HR+/HER2-乳腺癌达到pCR的独立预测因素¹¹。在美国乳腺癌患者的全国性研究中发现，与cT1疾病相比，cT3(OR，0.64; 95%CI，0.59-0.70)而非cT2(OR，0.95; 95% CI，0.89-1.02)与较低的pCR率相关¹²。荷兰癌症登记中心数据显示，在2005年至2008年接受NCT治疗的2366例原发性浸润性乳腺癌患者中，总pCR率为21%，对于cT1、cT2、cT3和cT4的肿瘤，pCR率分别为31%、22%、18%和17%，较低的cT分期(cT1-2 vs cT3-4)是较高pCR率的显著独立预测因子(p < 0.001)¹³。类似的，在中国复旦大学附属肿瘤医院病理科2015—2020年接受新辅助治疗的HER2阳性乳腺癌480例患者中发现，肿瘤≤2cm的pCR率(57.7%)最高，而肿瘤>5cm的pCR率(31.1%)最低，肿瘤在2-5cm为43.3%，组间差异有统计学意义(P=0.005)¹⁴。

乳腺癌新辅助治疗中，淋巴结类型影响患者pCR。在法国一家综合癌症中心接受新辅助化疗超过14年的1150例早期乳腺癌患者中，cN0的pCR率为35.9%，高于cN1的28.7%¹⁵。在韩国接受NAC治疗随后进行根治性手术的1044例浸润性乳腺癌患者中，NAC治疗后，51.9%的患者达到腋窝pCR，腋窝pCR与临床淋巴结分期(P = 0.0071)相关，与临床淋巴结分期N0(81.0%)的相关性最高 ¹⁶。在539例接受新辅助治疗Ⅱ-Ⅲ期HER2+或TNBC患者乳腺癌患者中，乳腺pCR和治疗前淋巴结状态可预测术后腋窝淋巴结受累的情况，在达到乳腺pCR的cN0患者中，残留淋巴结病变<5%¹⁷。

综上所述，肿瘤大小和淋巴结状态是乳腺癌新辅助治疗能否pCR的主要预测因素。

在I-SPY2试验中的3年结果表明，无论何种亚型和/或治疗方案，在新辅助治疗后实现pCR意味着复发率降低约80%¹⁸。2012年，FDA同意pCR作为替代终点，以支持加速批准用于高风险早期乳腺癌新辅助治疗的新药。其目的是能够更快地进行试验，从而比相应辅助试验更早地提供结果，更快地为患者带来益处。然而短期终点pCR能否预测长期结局(包括生存结局)目前仍然存在疑问，pCR是否是一种有效的替代方法还需要进一步的研究。

在随机对照试验的个体患者数据(IPD)荟萃分析中，替代终点应在患者水平和个体试验水平上证明与最终目标终点的强相关性。既往有文献研究pCR与EFS与OS的治疗效果之间的试验水平相关性，结果显示，pCR与EFS和OS在患者水平的关联性很强，但试验水平的关联较弱。因此，尽管pCR可能有助于患者管理，但在可手术乳腺癌的新辅助治疗试验中，不能将其视为EFS或OS的确证的替代终点¹⁹。那EFS能否作为长期预后的一个有效替代指标？基于对文献综述进行元回归分析，在早期TNBC患者个体水平和试验水平评估了EFS与OS之间的关联，发现无论是个体水平还是试验水平，EFS和OS都有显著的相关性，表明EFS是评估早期TNBC新辅助治疗后OS的有效替代指标²⁰。

在Ⅲ期KEYNOTE-522研究中，新辅助帕博利珠单抗+化疗后辅助帕博利珠单抗可改善TNBC的预后，pCR为64.8%²¹，5年EFS为81.3%²²，在经过超五年的中位随访后，对于高危早期TNBC患，帕博利珠单抗可持续改善EFS，并且在关键亚组(基于疾病分期Ⅱ/Ⅲ、淋巴结状态阳性/阴性)中的EFS益处表现一致.在2023年圣安东尼奥乳腺癌大会(SABCS)上，KEYNOTE-522研究提示：帕博利珠单抗治疗组相较于化疗组，低肿瘤负荷（T2N0）人群5年EFS有9.9%的绝对获益（87.8% vs. 77.9%）²³。

同样的，Ⅲ期IMpassion 031研究也证明了阿替利珠单抗新辅助治疗可为eTNBC带来pCR率的提升(57.6% vs. 41.1%)，在亚组分析中，可以看到肿瘤分期Ⅱ期和Ⅲ期的获益一致，肿瘤负荷并不影响pCR结局²⁴。在NeoTRIP研究中，在白蛋白结合型紫杉醇/卡铂基础上加用阿替利珠单抗未改善高危TNBC患者的pCR和EFS；多变量分析显示，pCR、PD-L1阳性、分期较早以及较高的sTILs都是预后因素，与更好的EFS相关，但它们不能预测阿替利珠单抗的益处²⁵。

肿瘤负荷并不是免疫治疗敏感性的预测因素，根据上述的研究结果显示，肿瘤负荷低的乳腺癌患者同样能从新辅助免疫治疗中获益，不仅可以服务于手术，还可以带来更好的长期生存。免疫治疗的最佳获益人群，未来还需要更多的生物标志物来进行探索。