壹生资讯-POLE/POLD1致病突变肠癌三线免疫治疗的生存突破？丨病例实战！肠癌指南更新要点即学即用

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POLE/POLD1致病突变肠癌三线免疫治疗的生存突破？丨病例实战！肠癌指南更新要点即学即用

2025-09-06作者：论坛报晶资讯

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一、病例介绍

基础信息：

本例为一女性，35岁，因“左半结肠癌术后2年余，发现腹、盆腔多发转移2月”于2021年11就诊我院。

现病史：

患者外院确诊左半结肠癌，完善术前评估排除远处转移，2019年9月于外院行“左半结肠癌根治术”，术后病理：黏液腺癌，淋巴结1/20(+)，见癌结节一枚，pT3N1aM0，IIIB期，pMMR。术后XELOX方案化疗8周期（末次时间：2020年3月）。术后定期复查。2020年8月当地医院复查腹部增强CT示：左侧结肠旁沟团块影，邻近一枚稍大淋巴结影。考虑转移，完善常规基因检测：RAS/BRAF野生型，MSS。2020年8月起行二线西妥昔单抗+FOLFIRI方案治疗4周期，疗效评估PR。于2021年1月7日在外院行手术治疗，术中发现两侧卵巢转移，故行“左侧结肠旁沟转移灶+双侧附件转移灶切除”，术后病理：均考虑结肠癌转移；pMMR。完善基因检测：RAS/BRAF野生，HER2阴性，MSS，POLE V411L突变，TMB-H 120。术后行腹腔热灌注化疗3次（顺铂共120 mg），术后行原方案治疗2周期。复查CT考虑NED，改用FOLFIRI化疗6周期（末次时间：2021年5月27日）。

家族史：

父亲因脑胶质瘤去世，其余无殊。

其他病史：

既往史、个人史、月经史和婚姻生育史无特殊。

专科查体：

腹软，腹部可见陈旧性手术瘢痕，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，双下肢无浮肿，其他系统查体阴性。

辅助检查：

患者瘤标正常范围，余无特殊补充。

初步诊断：

结肠癌（cT3N1aM1c，IVc期，RAS/BRAF野生，MSS，POLE V411L突变，TMB-H 120）；伴腹腔、双额卵巢转移术后。

本院就诊经过：

2021年11月18日在外院复查腹部增强CT示左腰大肌前方、腹膜后及腹盆腔多发转移，累及左侧输尿管伴积水。于2021年11月24日在我院行“左侧输尿管金属支架管置入术”。考虑疾病进展，三线可尝试原来有效化疗方案再引入或标准三线药物治疗，由于患者POLE突变，结合既往文献，此类患者TMB较高，可能对ICIs获益（图1），和患者家属商议后制定治疗方案为：贝伐珠单抗+XELOX方案基础上，联合PD-1抑制剂。2021年11月27日至2022年3月3日行贝伐珠单抗+XELOX+PD-1抑制剂治疗6周期，最佳疗效PR。2022年4月14日至2024年3月行贝伐珠单抗+卡培他滨+PD-1抑制剂维持治疗，疗效持续PR，建议患者可考虑暂停抗肿瘤治疗，患者拒绝，2024年3月开始改为贝伐珠单抗+PD-1抑制剂维持（末次治疗：2025年4月17，图2）。

图1 结直肠癌患者免疫治疗潜在标记物【PMID: 34671202】

图2 患者三线治疗影像评估结果

二、病例点评及指南更新

该患者是一例POLE突变患者，根治术后标准XELOX方案辅助治疗结束后半年内复发转移，左半结肠癌，RAS/BRAF野生，MSS，故二线方案选择了西妥昔单抗+FOLFIRI，二线进展后考虑患者POLE突变，可能对免疫治疗反应良好，故尝试了再引入XELOX方案，联合靶向及免疫治疗，目前三线治疗疾病控制已达42个月。

POLE是一种参与DNA前导链合成和碱基切除修复的DNA聚合酶。POLE中校对核酸外切酶结构域的突变可导致微卫星稳定的超突变结肠癌。据统计，在2%~8%的CRC患者中发现了POLE外核酸酶结构域的致病性变异。癌症基因组图谱网络对276例CRC样本进行了基因检测，发现其中有16%存在超突变，75%为MSI-H，25%携带POLE突变。常见的POLE/POLD1基因致病突变位点包括POLE的P286R、V411L、S459F、A456P和POLD1的D402N、L474P、S478N和E318K等，或可参考权威机构网站、数据库。与具有MSS的结肠癌相比，POLE外切酶结构域突变的结肠癌具有更高的突变负荷，更高的免疫检查点表达（如PD-L1的表达），以及更高的T细胞标志物的表达。既往研究表明，与pMMR或MSS结直肠肿瘤相比，POLE突变型CRC表现出与MSI-H型CRC的免疫原性程度相似，如CD8+淋巴细胞浸润、Th1表型的肿瘤浸润免疫细胞、细胞毒性T细胞标志物的表达和效应细胞因子的增加。这提示了POLE突变的结肠癌患者可能对PD-1抑制剂也有良好应答。

国内徐瑞华教授团队在该领域研究领先于2019年首次通过大数据整合分析的方法发现了POLE或POLD1基因突变可作为预测免疫治疗生存获益的新指标（图3）。此后，欧美的几项研究也证实了这一结论。特别是2024年的一项研究，纳入晚期结直肠癌患者的回顾性数据和两个小型前瞻性数据，发现具有POLE/POLD1病理性突变的患者对免疫治疗的疗效甚至超过MSI-H/dMMR患者（图4）。

图3 POLE/POLD1 突变患者与野生及MSI-H患者的总体生存[PMID：31415061]

图4 回顾性分析揭示免疫治疗POLE/POLD1突变患者与野生及MSI-H患者的疗效及生存（PMID: 38777726）

2024年CSCO指南对于转移性结直肠癌新增POLE/POLD1基因突变的检测。2025年CSCO指南，在姑息治疗三线方案中，对于MSS或MSI-L/pMMR患者，如携带POLE/POLD1致病突变，无论RAS和BRAF状态，III级推荐PD-1抑制剂±CTLA-4抑制剂（3类）（图5）。但是目前仍需要更多III期临床研究对其疗效进一步评估。