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外周血免疫在肺癌患者免疫治疗中的作用

2024-12-05作者：赵梦雅资讯

王立峰-南京大学医学院附属鼓楼医院 撰稿

摘要

免疫治疗的应用大大改善了肺癌患者的临床结局。很大一部分肺癌患者能从程序性死亡受体 1 (programmed cell death 1，PD-1)/ 程序性死亡配体 1 (programmed cell death ligand 1，PD-L1) 单抗治疗中获益，然而，仍有一部分耐药患者疗效不佳，临床上迫切需要能早期、便捷识别获益人群的生物标志物。肺癌患者外周血血清 IFN-γ、TNF-α 和 IL-5 水平在预测抗 PD-1 阻断治疗临床疗效方面有一定的作用，肺癌患者外周血淋巴细胞绝对计数的减少与疾病进展有一定相关性，还需要大型前瞻性研究进一步阐明这些生物标志物的价值。

关键词

肺癌；免疫治疗；外周血免疫；生物标志物

一、引言

肺癌是全球范围内发病率和死亡率均居首位的恶性肿瘤，严重威胁人类健康。根据组织学类型，肺癌主要分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），其中 NSCLC 约占 85%。尽管传统的手术、化疗和放疗在肺癌治疗中取得了一定进展，但晚期肺癌患者的预后仍然较差。近年来，免疫治疗的出现为肺癌治疗带来了革命性的变化，显著改善了患者的生存预后。

免疫治疗通过激活机体自身的免疫系统来识别和杀伤肿瘤细胞，其中以程序性死亡受体 1（PD-1）/ 程序性死亡配体 1（PD-L1）单抗为代表的免疫检查点抑制剂在肺癌治疗中取得了令人瞩目的疗效。然而，并非所有肺癌患者都能从免疫治疗中获益，部分患者存在原发性耐药或继发性耐药，导致治疗效果不佳。因此，寻找能够预测免疫治疗疗效的生物标志物，筛选出可能获益的患者，对于提高免疫治疗的精准性和有效性具有重要意义。

外周血作为人体循环系统的重要组成部分，与免疫系统密切相关。外周血中含有多种免疫细胞和免疫活性物质，它们在机体的免疫防御和免疫监视中发挥着关键作用。研究表明，肺癌患者外周血中的免疫指标在免疫治疗过程中会发生动态变化，这些变化可能与免疫治疗的疗效及患者的预后密切相关。因此，深入研究外周血免疫在肺癌患者免疫治疗中的作用，有望为肺癌免疫治疗的临床实践提供有价值的参考依据。

二、肺癌免疫治疗概述

2.1 免疫治疗的机制

人体的免疫系统具有识别和清除肿瘤细胞的能力，但肿瘤细胞可以通过多种机制逃避机体的免疫监视。免疫检查点是免疫系统中的一类调节分子，其主要功能是维持自身免疫耐受，防止过度免疫激活导致的组织损伤。在肿瘤微环境中，肿瘤细胞常常高表达免疫检查点分子，如 PD-L1，它可以与 T 细胞表面的 PD-1 受体结合，抑制 T 细胞的活性，使肿瘤细胞得以逃避免疫攻击。

免疫治疗中的免疫检查点抑制剂，如 PD-1/PD-L1 单抗，通过阻断 PD-1/PD-L1 信号通路，解除肿瘤细胞对 T 细胞的免疫抑制，重新激活 T 细胞的抗肿瘤活性，使其能够识别和杀伤肿瘤细胞。此外，免疫治疗还可以通过其他机制发挥作用，如激活自然杀伤细胞（NK 细胞）、调节肿瘤微环境等。

2.2 免疫治疗在肺癌中的应用现状

目前，免疫检查点抑制剂已广泛应用于肺癌的治疗。在 NSCLC 方面，无论是一线治疗还是后线治疗，PD-1/PD-L1 单抗单药或联合化疗等方案均显示出显著优于传统治疗的疗效。对于 PD-L1 高表达（≥50%）的晚期 NSCLC 患者，一线使用 PD-1 单抗单药治疗可显著延长患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。而对于 PD-L1 低表达或阴性的患者，免疫联合化疗方案也能明显提高患者的生存率。

在 SCLC 中，免疫治疗同样取得了重要突破。PD-L1 单抗联合化疗已成为广泛期 SCLC 的一线标准治疗方案，相较于单纯化疗，显著改善了患者的生存预后。

然而，免疫治疗也面临着一些挑战，如部分患者对免疫治疗不敏感、免疫相关不良反应等。因此，如何筛选出适合免疫治疗的患者，提高免疫治疗的疗效，成为当前肺癌治疗领域的研究热点。

三、外周血免疫细胞与肺癌免疫治疗

3.1 淋巴细胞

3.1.1 T 淋巴细胞

T 淋巴细胞是免疫系统的核心组成部分，在肿瘤免疫中发挥着关键作用。根据功能和表面标志物的不同，T 淋巴细胞可分为多种亚群，如辅助性 T 细胞（Th）、细胞毒性 T 细胞（CTL）、调节性 T 细胞（Treg）等。

在肺癌免疫治疗中，CTL 是直接杀伤肿瘤细胞的主要效应细胞。免疫检查点抑制剂治疗后，激活的 CTL 能够识别并杀伤表达肿瘤抗原的肺癌细胞。研究发现，治疗前外周血中 CTL 的比例或数量与免疫治疗的疗效密切相关。高比例的 CTL 往往预示着较好的治疗反应和生存预后。例如，一项研究对接受 PD-1 抗体治疗的肺癌患者进行分析，发现治疗前外周血中 CTL 比例较高的患者，其客观缓解率（ORR）明显高于 CTL 比例较低的患者，且 PFS 和 OS 也更长。

Th 细胞可分为 Th1、Th2、Th17 等亚群，它们通过分泌不同的细胞因子调节免疫反应。其中，Th1 细胞主要分泌干扰素 γ（IFN-γ）等细胞因子，促进细胞免疫应答，增强 CTL 和 NK 细胞的活性，有利于肿瘤的免疫监视和杀伤。在肺癌免疫治疗中，治疗前外周血中 Th1 细胞相关细胞因子（如 IFN-γ）水平较高的患者，可能对免疫治疗更敏感，疗效更好。相反，Th2 细胞主要分泌白细胞介素 4（IL-4）、IL-5 等细胞因子，促进体液免疫应答，其过度活化可能抑制细胞免疫，不利于肿瘤的免疫治疗。有研究报道，肺癌患者外周血中 Th2 细胞相关细胞因子水平升高与免疫治疗耐药相关。

Treg 细胞具有免疫抑制功能，能够抑制效应 T 细胞的活性，维持免疫耐受。在肿瘤微环境中，Treg 细胞数量增多或功能增强，可抑制机体的抗肿瘤免疫反应，促进肿瘤的生长和转移。在肺癌免疫治疗中，外周血中 Treg 细胞的比例或数量可能影响治疗效果。一些研究表明，治疗前外周血 Treg 细胞比例较高的肺癌患者，免疫治疗的疗效往往较差，PFS 和 OS 较短。

3.1.2 B 淋巴细胞

B 淋巴细胞主要参与体液免疫，通过产生抗体发挥免疫作用。在肺癌免疫治疗中，B 淋巴细胞的作用较为复杂。一方面，B 淋巴细胞产生的抗体可以识别和结合肿瘤抗原，通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）等机制杀伤肿瘤细胞。另一方面，B 淋巴细胞也可以通过分泌细胞因子等方式调节免疫反应。有研究发现，肺癌患者外周血中 B 淋巴细胞的数量或功能变化与免疫治疗的疗效相关。例如，治疗后外周血中 B 淋巴细胞数量增加，可能与较好的免疫治疗反应相关。然而，目前关于 B 淋巴细胞在肺癌免疫治疗中的具体作用机制仍有待进一步深入研究。

3.1.3 NK 细胞

NK 细胞是固有免疫系统的重要组成部分，能够非特异性地识别和杀伤肿瘤细胞，无需预先致敏。在肺癌免疫治疗中，NK 细胞可通过多种机制发挥抗肿瘤作用，如直接杀伤肿瘤细胞、分泌细胞因子调节免疫微环境等。研究表明，免疫治疗可以激活 NK 细胞的活性，增强其对肺癌细胞的杀伤能力。治疗前外周血中 NK 细胞的数量和活性可能影响免疫治疗的疗效。外周血 NK 细胞数量较多、活性较高的肺癌患者，在接受免疫治疗后，可能获得更好的治疗效果，ORR 更高，PFS 和 OS 更长。

3.2 髓系细胞

3.2.1 中性粒细胞

中性粒细胞是外周血中数量最多的白细胞，在机体的免疫防御中发挥着重要作用。然而，在肿瘤微环境中，中性粒细胞的功能可能发生改变，表现出促进肿瘤生长和转移的特性。在肺癌免疫治疗中，外周血中性粒细胞与淋巴细胞的比值（NLR）已被广泛研究作为预测免疫治疗疗效的生物标志物。多项研究表明，治疗前高 NLR 往往提示肺癌患者免疫治疗疗效不佳，生存预后较差。高 NLR 可能反映了机体免疫状态的失衡，中性粒细胞增多可能抑制了淋巴细胞的抗肿瘤活性，导致免疫治疗效果降低。

3.2.2 单核细胞 / 巨噬细胞

单核细胞在血液中循环，迁移到组织中可分化为巨噬细胞。巨噬细胞根据其功能状态可分为 M1 型和 M2 型。M1 型巨噬细胞具有较强的抗肿瘤活性，能够分泌促炎细胞因子，激活 T 细胞等免疫细胞，杀伤肿瘤细胞。而 M2 型巨噬细胞则具有免疫抑制功能，可促进肿瘤血管生成、细胞外基质重塑，有利于肿瘤的生长和转移。在肺癌免疫治疗中，外周血单核细胞的数量及功能变化可能与治疗疗效相关。有研究发现，治疗前外周血中单核细胞数量增多，尤其是 M2 型巨噬细胞相关标志物升高，可能预示着免疫治疗效果不佳。

四、外周血免疫活性物质与肺癌免疫治疗

4.1 细胞因子

细胞因子是由免疫细胞和某些非免疫细胞经刺激而合成、分泌的一类具有广泛生物学活性的小分子蛋白质。在肺癌免疫治疗中，多种细胞因子参与了免疫调节过程，其在外周血中的水平变化与治疗疗效密切相关。

如前所述，IFN-γ 是一种重要的促炎细胞因子，由 Th1 细胞、CTL 等分泌。在肺癌免疫治疗中，治疗前外周血 IFN-γ 水平较高的患者，可能对免疫治疗更敏感，疗效更好。IFN-γ 可以增强肿瘤细胞表面 MHC 分子的表达，促进抗原呈递，激活 CTL 的抗肿瘤活性，同时还可以抑制肿瘤血管生成。

肿瘤坏死因子 α（TNF-α）也是一种重要的促炎细胞因子，具有直接杀伤肿瘤细胞、调节免疫细胞功能等作用。研究表明，肺癌患者外周血 TNF-α 水平与免疫治疗疗效相关，治疗前较高的 TNF-α 水平可能与较好的治疗反应相关。然而，TNF-α 在肿瘤免疫中的作用较为复杂，过度表达的 TNF-α 也可能导致免疫抑制微环境的形成，具体机制仍需进一步研究。

白细胞介素 6（IL-6）是一种多功能细胞因子，在炎症反应和免疫调节中发挥重要作用。在肺癌患者中，外周血 IL-6 水平常常升高，且与肿瘤的进展和不良预后相关。在免疫治疗中，高水平的 IL-6 可能抑制 T 细胞的活性，促进 Treg 细胞的分化，从而影响免疫治疗的疗效。一些研究发现，治疗前外周血 IL-6 水平较高的肺癌患者，免疫治疗效果往往较差。

4.2 免疫球蛋白

免疫球蛋白是 B 淋巴细胞受抗原刺激后产生的具有抗体活性的蛋白质。在肺癌免疫治疗中，外周血免疫球蛋白水平的变化可能反映了机体的免疫状态和治疗反应。虽然目前关于免疫球蛋白在肺癌免疫治疗中的研究相对较少，但有研究报道，治疗后外周血中某些免疫球蛋白亚型水平的改变与免疫治疗疗效相关。例如，治疗后血清 IgG 水平升高可能与较好的治疗反应相关，但其具体机制尚不清楚，可能与抗体介导的免疫反应增强有关。

4.3 其他免疫活性物质

除了细胞因子和免疫球蛋白外，外周血中还存在其他一些免疫活性物质，如补体系统、可溶性免疫检查点分子等，它们在肺癌免疫治疗中也可能发挥一定作用。

补体系统是固有免疫系统的重要组成部分，通过经典途径、旁路途径和 MBL 途径激活后，可产生多种生物学效应，如溶解靶细胞、调理吞噬、炎症介质作用等。在肺癌免疫治疗中，补体系统的激活可能影响免疫治疗的疗效。有研究发现，肿瘤细胞表面的补体调节蛋白可抑制补体的激活，从而逃避补体介导的杀伤作用。而免疫治疗可能通过调节补体系统的活性，增强机体的抗肿瘤免疫反应。

可溶性免疫检查点分子，如可溶性 PD-L1（sPD-L1），可存在于外周血中。研究表明，肺癌患者外周血 sPD-L1 水平与肿瘤分期、预后及免疫治疗疗效相关。治疗前较高的 sPD-L1 水平可能提示免疫治疗效果不佳，患者预后较差。sPD-L1 可能通过与 PD-1 结合，抑制 T 细胞的活性，从而影响免疫治疗的疗效。

五、外周血免疫指标在肺癌免疫治疗中的预测价值

5.1 预测疗效的常用外周血免疫指标

5.1.1 NLR

NLR 作为一种简单易获取的外周血免疫指标，在肺癌免疫治疗疗效预测中具有重要价值。多项临床研究证实，治疗前高 NLR 的肺癌患者接受免疫治疗后，ORR 较低，PFS 和 OS 较短。例如，一项纳入多中心肺癌患者的研究显示，NLR≥5 的患者在接受 PD-1/PD-L1 单抗治疗后，中位 PFS 为 2.8 个月，而 NLR＜5 的患者中位 PFS 为 5.6 个月；中位 OS 方面，NLR≥5 的患者为 8.9 个月，NLR＜5 的患者为 15.6 个月。NLR 升高可能反映了机体存在慢性炎症状态，肿瘤微环境中中性粒细胞增多，抑制了淋巴细胞的抗肿瘤活性，导致免疫治疗效果降低。

5.1.2 血小板与淋巴细胞比值（PLR）

PLR 也是一个与肺癌免疫治疗疗效相关的外周血免疫指标。血小板在肿瘤微环境中可通过多种机制促进肿瘤生长和转移，如释放血管内皮生长因子（VEGF）等细胞因子，促进肿瘤血管生成。研究发现，治疗前高 PLR 的肺癌患者免疫治疗疗效较差。一项荟萃分析表明，PLR 升高是肺癌患者接受免疫治疗后 OS 和 PFS 的独立危险因素。高 PLR 可能提示机体免疫功能受损，血小板增多可能抑制了淋巴细胞的功能，影响了免疫治疗的效果。

5.1.3 淋巴细胞绝对计数（ALC）

ALC 反映了外周血中淋巴细胞的数量。淋巴细胞在肿瘤免疫中发挥着核心作用，治疗前 ALC 较低的肺癌患者，其免疫系统功能可能相对较弱，对免疫治疗的反应性可能较差。研究显示，治疗前 ALC＜1×10⁹/L 的肺癌患者接受免疫治疗后，ORR 明显低于 ALC≥1×10⁹/L 的患者，且 PFS 和 OS 也更短。因此，ALC 可作为预测肺癌免疫治疗疗效的一个重要指标。

5.2 联合指标的预测价值

单一外周血免疫指标预测肺癌免疫治疗疗效存在一定局限性，联合多个指标可能提高预测的准确性。例如，将 NLR 与 ALC 联合分析，研究发现 NLR 高且 ALC 低的肺癌患者，免疫治疗效果最差，PFS 和 OS 最短；而 NLR 低且 ALC 高的患者，免疫治疗效果最佳。此外，还有研究将 NLR、PLR 和 ALC 等多个指标进行综合评分，构建预测模型，结果显示该模型对肺癌免疫治疗疗效和预后的预测价值优于单一指标。通过联合多个外周血免疫指标，可以更全面地评估患者的免疫状态，为筛选适合免疫治疗的患者提供更准确的依据。

六、外周血免疫在肺癌免疫治疗中的监测作用

6.1 治疗过程中免疫指标的动态变化

在肺癌免疫治疗过程中，外周血免疫指标会发生动态变化，这些变化可以反映治疗的效果和患者的免疫状态。例如，免疫治疗有效的患者，外周血中淋巴细胞数量可能逐渐增加，尤其是 CTL 和 NK 细胞等抗肿瘤效应细胞的数量和活性增强。同时，一些细胞因子的水平也会发生改变，如 IFN-γ、TNF-α 等促炎细胞因子水平可能升高，而 IL-6 等免疫抑制细胞因子水平可能降低。相反，对于免疫治疗无效或出现疾病进展的患者，外周血淋巴细胞数量可能下降，免疫抑制细胞因子水平可能持续升高。

以 PD-1 抗体治疗为例，研究发现治疗初期（第 1-2 个周期）外周血淋巴细胞数量的增加与较好的治疗反应相关。在治疗过程中，动态监测外周血免疫指标的变化，有助于早期判断免疫治疗的疗效，及时调整治疗方案。

6.2 监测指标变化与疗效及预后的关系

持续监测外周血免疫指标的变化对于评估肺癌患者免疫治疗的疗效和预后具有重要意义。如果在免疫治疗过程中，外周血免疫指标朝着有利于抗肿瘤免疫的方向变化，如 NLR 逐渐降低、ALC 逐渐升高、促炎细胞因子水平升高，往往提示治疗有效，患者预后较好。反之，如果免疫指标持续恶化，如 NLR 升高、ALC 降低、免疫抑制细胞因子水平持续上升，则可能预示着治疗效果不佳，疾病进展风险增加。

此外，外周血免疫指标的变化还可以帮助医生识别免疫相关不良反应（irAEs）。一些 irAEs 的发生可能与免疫治疗后免疫系统过度激活有关，此时外周血免疫指标可能出现相应改变。通过监测免疫指标的变化，医生可以早期发现 irAEs 的迹象，及时采取干预措施，保障患者的治疗安全。

七、外周血免疫在肺癌免疫治疗中的研究进展与挑战

7.1 新的外周血免疫标志物的探索

随着研究的不断深入，越来越多新的外周血免疫标志物被发现与肺癌免疫治疗疗效相关。例如，外周血中肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的相关标志物，如 TCR 克隆性等，可能反映肿瘤微环境中 T 细胞的活性和多样性，对预测免疫治疗疗效具有潜在价值。此外，一些新型细胞因子、趋化因子及其受体，如 CXCL9、CXCL10 等，也被报道与肺癌免疫治疗反应相关。这些新的外周血免疫标志物的发现，为肺癌免疫治疗疗效预测和监测提供了更多的选择

参考文献

[1]李冰青.外周血常规指标与晚期非小细胞肺癌免疫治疗预后的相关性[J].吉林医学,2025,46(03):623-626.

[2]王娜.外周血细胞免疫表型与晚期非小细胞肺癌免疫治疗预后的相关性分析[D].山西医科大学,2024.DOI:10.27288/d.cnki.gsxyu.2024.000699.

[3]孟凡杰.外周血免疫相关预测模型在肺癌PD-1抑制剂疗效及预后评估中的应用研究[D].内蒙古医科大学,2024.

[4]符怡蓉.不同分期及病理类型非小细胞肺癌患者外周血指标特点的分析[D].昆明医科大学,2024.DOI:10.27202/d.cnki.gkmyc.2024.000164.

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外周血免疫在肺癌患者免疫治疗中的作用

摘要

关键词

一、引言

二、肺癌免疫治疗概述

2.1 免疫治疗的机制

2.2 免疫治疗在肺癌中的应用现状

三、外周血免疫细胞与肺癌免疫治疗

3.1 淋巴细胞

3.1.1 T 淋巴细胞

3.1.2 B 淋巴细胞

3.1.3 NK 细胞

3.2 髓系细胞

3.2.1 中性粒细胞

3.2.2 单核细胞 / 巨噬细胞

四、外周血免疫活性物质与肺癌免疫治疗

4.1 细胞因子

4.2 免疫球蛋白

4.3 其他免疫活性物质

五、外周血免疫指标在肺癌免疫治疗中的预测价值

5.1 预测疗效的常用外周血免疫指标

5.1.1 NLR

5.1.2 血小板与淋巴细胞比值（PLR）

5.1.3 淋巴细胞绝对计数（ALC）

5.2 联合指标的预测价值

六、外周血免疫在肺癌免疫治疗中的监测作用

6.1 治疗过程中免疫指标的动态变化

6.2 监测指标变化与疗效及预后的关系

七、外周血免疫在肺癌免疫治疗中的研究进展与挑战

7.1 新的外周血免疫标志物的探索

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