透明质酸（HA）是一种分布在细胞外基质的氨基葡聚糖，主要由肝星状细胞或成纤维细胞合成，由窦状内皮细胞降解，可较准确灵敏地反映肝内已生成的纤维量及肝细胞受损状况，在众多的肝纤维化指标中，HA的敏感性最高。急性肝炎时血清HA多正常或轻度升高；慢性肝炎或肝硬化时由于肝脏代谢能力下降，HA因清除减少而显著升高，且其升高水平与肝脏炎症或肝纤维化程度呈正相关。故血清HA水平是反映肝损害严重程度、判断有无活动性肝纤维化的定量指标。有认为本指标较之肝活检更能完整反映出病肝全貌，是肝纤维化和肝硬化的敏感指标。

Ⅲ型前胶原（PCⅢ）反映肝内Ⅲ型胶原合成，血清含量与肝纤程度一致，并与血清γ-球蛋白水平明显相关。PCⅢ与肝纤维化形成的活动程度密切相关，但无特异性，其他器官纤维化时，PCⅢ也升高。持续PCⅢ升高的慢性活动性肝炎，提示病情可能会恶化并向肝硬化发展，而PCⅢ降至正常可预示病情缓解，说明PCⅢ不仅在肝纤维化早期诊断上有价值，在慢性肝病的预后判断上也有意义。血清PCⅢ水平与肝纤维化病变程度呈密切相关，反映肝纤维合成状况和炎症活动性，早期即显著升高，而陈旧性肝硬化和部分晚期肝硬化、肝萎缩患者血清PCⅢ不一定增高。

层粘蛋白（LN）为基底膜中特有的非胶原性结构蛋白，与肝纤维化活动程度及门静脉压力呈正相关，慢性活动性肝炎和肝硬化及原发性肝癌时明显增高，层粘蛋白也可以反映肝纤维化的进展与严重程度。另外，层粘蛋白水平越高，肝硬化患者的食管静脉曲张越明显。

层粘蛋白与肿瘤浸润、转移有关：癌症转移首先要突破基底膜，因此层粘蛋白与肿瘤浸润转移有关。大部分肿瘤患者血清LN水平升高，尤以乳腺癌、肺癌、结肠癌、胃癌显著。此外，层粘蛋白与基底膜相关疾病有关：如先兆子痫孕妇血清较正常妊娠者显著升高，提示可能与肾小球及胎盘螺旋动脉损伤有关。血清LN与糖尿病、肾小球硬化等疾病有关。

转化生长因子（TGF）β1是目前已知的最重要的肝星状细胞活化因子，在正常情况下与其他细胞因子处于一种网络平衡状态，共同维持肝脏内环境的相对稳定。肝脏慢性炎症时，Kupffer细胞大量浸润并分泌TGFβ1，TGFβ1 进一步激活星状细胞和其他间质细胞分泌TGFβ1，因此导致血循环中TGFβ1水平升高，并且随肝纤维化程度加重逐渐升高。

FIB-4指数（Fibrosis 4 Score）是2006年由史特林（Sterling）首先提出的一种无创性评估慢性肝病患者肝纤维化的一种方法。这种方法仅包含了ALT、AST、PLT和患者年龄几项简单的指标，非常适合基层医生的应用。

FIB-4指数的计算公式为：年龄（岁）×AST（U/L）/血小板计数（10⁹/L）×ALT（U/L）的平方根。不同的肝病FIB-4指数评价的临界值略有不同。对于慢性乙型肝炎或丙型肝炎，FIB-4指数＜1.45者无明显肝纤维化或只有2级以下的肝纤维化，与肝穿刺病毒学结果的符合率为94.7%；而FIB-4指数＞3.25者的肝纤维化程度为3~4级或以上，与肝穿刺病毒学结果的符合率为82.1%。对于非酒精性脂肪肝，2级以下或3~4级以上的肝纤维化临界指分别为＜1.3和＞2.67。但也有研究认为，FIB-4指数对于排除明显肝纤维化更准确，优于对严重肝纤维化的诊断。

需要注意的是，我国肝病患者常常服用降酶药，这些降酶药有可能影响ALT和AST的结果，导致FIB-4指数不准确。因此，需要在未服降酶药的情况下计算FIB-4指数，对肝纤维化进行评估。

总之，这些纤维化血清学指标分别从不同角度反映肝纤维化程度的变化，具有较好的特异性，但敏感性差，联合检测可能会提高肝纤维化诊断的准确性及可靠性。然而，由于这些物质在肝内含量仅仅是整体含量的一小部分，且其他一些因素也可造成某一指标的改变；故不能因某一项指标的异常升高而完全确定为肝纤维化或肝硬化。因此，对这些血清标志物分析时应结合临床症状及其他检查结果。近年来国内外建立了一系列基于各种血清指标的肝纤维化无创性诊断模型，代表性的有FibroTest、APRI指数和Forns指数等。

1. 肝脏纤维化血清指标在肝纤维化的诊断中有何应用价值？

2. 为什么目前临床大多采用FibroScan检查评估肝纤维化，而较少采用肝脏纤维化血清指标？

3. FIB-4指数有何优缺点？

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