图1. CheckMate 651研究设计

图2. 主要终点：总人群及CPS≥20人群的OS

曹国春教授：在今年ESMO 会议上关于复发/转移性头颈部鳞癌治疗研究中，CheckMate 651无疑是值得关注的研究之一。这是一项纳武利尤单抗联合伊匹单抗 vs. EXTREME方案一线治疗复发/转移性头颈部鳞状细胞癌 (R/M HNSCC) 的 III期临床研究，共纳入947例既往未接受过治疗的 R/M HNSCC患者，随机以1:1 比例接受纳武利尤单抗 (3 mg/kg Q2W) 联合伊匹单抗 (1 mg/kg Q6W) 治疗或EXTREME方案(西妥昔单抗 + 顺铂/卡铂 + 5-FU Q3W给药6个周期，之后西妥昔单抗单药治疗) 治疗。研究是双主要终点，包括全人群总生存期 (OS) 和 CPS≥20人群OS。次要终点包括CPS≥ 1人群OS，无进展生存期 (PFS)、客观缓解率 (ORR) 及缓解持续时间 (DOR)。探索性的终点包括CPS ≥ 1的PFS和ORR /DOR，患者生活质量和安全性评价。

结果显示，在全人群中NIVO+IPI组和对照组OS分别为13.9个月和13.5个月，无显著性差异。CPS≥20人群，两组OS分别为17.6个月和14.6个月，NIVO+IPI组有3个月优势，但是从统计学来讲，两个终点都未达到阳性结果 (P=0.0469)。在全人群中NIVO+IPI组和对照组ORR分别是24%和37%，PFS分别为是3.3个月和6.7个月，但是NIVO+IPI组缓解持续时间较长，两组DOR分别是16.6个月和5.9个月。且可看到在免疫治疗组，治疗开始后一年半，大概有48%患者处于缓解状态，而EXTREME组仅20%患者处于缓解。在CPS≥20 PD-L1高表达人群中，NIVO+IPI组 和EXTREME方案组客观缓解率大致相当。两者ORR分别是34%和36%。值得注意的是，随PD-L1表达增高，NIVO+IPI疗效和缓解持续时间都有明显延长，NIVO+IPI组 和EXTREME组PFS分别为5.4个月和7.0个月，在NIVO+IPI组取得了中位DOR 达32.6个月，而EXTREME组仅有7.0个月。在治疗结束后18个月，NIVO+IPI组有62% 患者都处于缓解状态。对于CPS≥1人群各个肿瘤应答和生存指标，大概是介于总体人群和CPS≥20人群间。安全性方面，NIVO+IPI组安全性更好，3级或4级TRAEs (治疗相关不良事件)发生率分别为28% 和71%。此外，NIVO+IPI组有12%人出现3级或4级严重TRAEs，大概是对照组的1/2 (对照组：24%)。NIVO+IPI组免疫介导的常见≥3级AE，包括皮疹、腹泻和肝炎，绝对发生率均低于5%。

曹国春教授对于Chekmate651 III期临床研究结果谈到，无论是在全人群中，还是在CPS≥20人群中，相对EXTREME方案，NIVO+IPI联合治疗在总生存期方面无统计意义上改善。相对来讲也是一个比较失望的结果。但这个结果也从另一方面可以看到，它在CPS≥20 PD-L1高表达人群中的无进展生存以及健康状态下，它是有一定获益的。从机制上讲，NIVO+IPI联合治疗肯定适用于一部分人群，此外NIVO+IPI双免治疗副作用也较EXTREME方案要低，今后将这部分适合人群筛出来，进一步分析会有更好的结果。同时CPS≥20 人群中，相比EXTREME方案，NIVO+IPI组DOR要延长好几倍，这也体现免疫治疗优势。因此对于免疫治疗，找到适合的生物标志物，或进行更好的分组，将适合免疫治疗的患者筛选出来，进行精准免疫治疗，这部分患者可能会有更好的获益。 

方美玉教授：首先，ChekMate 651研究结果实际上是一个失败的结果，但是可以看到在CPS≥20人群中，相对EXTREME方案，NIVO+IPI组患者的生存曲线在逐渐拉开。或许随着随访时间的延长，免疫治疗在PD-L1高表达这部分人群优势能更加凸显出来。另外，需要思考，在CPS≥20人群中增加CTLA-4抑制剂的必要性。或许可以另外设一组NIVO单免组。如果CPS≥20人群单用NIVO后获得的疗效与双免一致，这个时候可能双免治疗的意义就不是很大。因为在另外实体瘤研究中也有类似的现象，可能并不是所有的患者都适合双免治疗。对于PD-L1低表达的患者可以使用双免治疗，PD-L1高表达患者使用单免治疗就可能达到很好的结果了。

李平教授：ChekMate 651研究没有达到双重主要终点，原因非常复杂，因为研究的设计中无论是试验组的NIVO+IPI双免方案， 还是作为R/M-HNSCC一线治疗的EXTREM方案，都是疗效很好的治疗方案，此外存在很多影响因素，导致很难实现达到双重主要终点，更深入的解读还有赖于一些全文的发表以及一些后续亚组分析的报道。在临床研究中免疫治疗PD-L1高表达人群，不管是CPS≥1还是 ≥20，在生存和缓解持续时间方面都有明显延长，也验证了过去在KEYNOTE-048研究中的结果，免疫治疗对于CPS≥20是有效的。其次在使用双免治疗时，肯定要知道对于CTLA-4比较优势的人群是哪些，或者要选择更依赖免疫治疗的人群，举例来讲，比如说双免确实在抗肿瘤的活性里是优于单免治疗的。因此从这个角度来讲，可能现在临床上还没有真正找到类似于微卫星MSI-H的人群来接受双免。当然双免治疗的副作用也是不容忽视的，这是在使用或者相对高剂量使用时存在的很大问题，现在降低剂量也是不得已而为之。最后双免在理论上是可以达到比较好的治疗结果，特别是对于体力状况评分比较好的患者。因为头颈部鳞癌是一个免疫治疗依赖型的肿瘤，如果可以筛选出免疫治疗优势人群选的话，双免治疗应该是可以达到比较理想的效果。

图3. 研究设计

图4. 疗效结果

方美玉教授：免疫检查点抑制剂（ICI）在复发/转移性头颈部鳞癌(R/M-HNSCC) 中已显示出临床疗效，但单药ICI的客观缓解率较差。这是一项抗PD-1单抗联合放化疗治疗复发/转移性头颈部肿瘤临床研究。研究共纳入52例经病理诊断的R/M-HNSCC患者，接受放疗+PD-1抑制剂+以顺铂为基础化疗联合治疗，随后采用PD-1抑制剂进行维持治疗。研究主要终点为客观缓解率 (ORR)，次要终点包括无进展生存期 (PFS)和缓解持续时间 (DOR)。患者基线特征中，ECOG评分为1的患者占51.9%，鼻咽癌患者占61.5%，既往接受1线系统治疗的患者占57.7%。

研究结果显示，经抗PD-1单抗联合放化疗治疗后，ORR高达76.9%，其中5.7%患者达到完全缓解 (CR)。DCR为92.3%，中位PFS为15个月，中位DOR为15个月。最常见的3级以上与治疗相关的不良事件为白细胞减少症（31.3%）、中性粒细胞减少症（18.8%）和血小板减少症（12.5%）。22名患者接受了胸部放疗，27.3%的患者患有不同级别的放射性肺炎。上述研究结果说明，抗PD-1单抗联合放化疗在复发/转移性头颈部肿瘤患者中显示出良好的疗效，且毒性在可接受范围。

基于以上R/M-HNSCC后线治疗研究结果，方美玉教授谈到，对于免疫治疗进展的患者，如果采用单免治疗发生疾病进展，或许可以联合多靶点的抑制剂，如LEAP-010研究。例如在黑色素瘤里开展的LEAP-003研究中，对于PD-1耐药的这部分患者，耐药以后再联合仑伐替尼治疗，有效率还是能超过20%，或许头颈部鳞癌也可以采用这样的联合多靶点的抑制剂，来逆转单一免疫治疗后出现的耐药情况。无论是单免疫治疗耐药，或者免疫联合耐药以后，还是需要选择一些综合治疗，也包括传统化疗。如果患者体力状况评分可以的话，免疫治疗失败以后也还是可以选择化疗的，因为有文献报道，免疫治疗以后能提高一些患者化疗敏感性。在临床中一线给予免疫或靶向治疗后，经过洗脱期后，再使用化疗，部分患者反而取得比较好的效果，因此认为免疫治疗失败以后再用一些传统的治疗方法，可能还是可以获益的。因为头颈部鳞癌的患者往往是生活质量比较差，如果体能状况评分比较低的话，无需过度的治疗，最佳的支持治疗是这些患者最好的选择。

曹国春教授：免疫治疗进展以后可以考虑免疫治疗再加上新的靶点，比如免疫治疗和靶向治疗的联合，还有免疫治疗与局部治疗联合，比如免疫治疗与放疗联合等等。通过这些联合治疗可能会对免疫治疗进展后的患者疗效会比较好。如果免疫治疗进展以后，患者的PS评分相对还好，评分在0分到1分之间，或许联合化疗是比较不错的选择，此外通过循证医学证据可以看到，包括联合紫杉类为基础的治疗，以及西妥昔单抗联合PD-1抑制剂的强强联合，对免疫治疗进展后的患者都是很好的选择。

李平教授：对免疫治疗进展的患者，如果初始没有经过强烈化疗，首先考虑化疗，进行一个挽救性治疗，当然在这个阶段，患者通常来讲是比较容易出现PS评分的急剧下降，骨髓包括造血一些其他功能的紊乱，导致患者没有办法接受挽救性治疗，这也是不争的一个事实。但是对于已经接受了多线治疗的患者，免疫治疗后又发生进展，或许可以考虑靶向联合化疗方案。对于免疫治疗联合抗血管生成也是目前在研的主要方向之一，除了恶性黑色素瘤以外，实际上目前还有一个正在进行的LEAP-009研究，这个实验也是PD-1抑制剂治疗失败以后马上随机接受帕博利珠联合仑伐替尼，或者研究者的选择，或者单药仑伐替尼治疗，现在这个研究也在进行。对于多线治疗后的为患者，后续治疗效果相对比较差，因此出现免疫治疗进展后更应该慎重考虑后线治疗方案的选择。

免疫治疗已经极大改变复发/转移性头颈部鳞癌的治疗格局，尤其是为部分患者带来长期生存可能。如何精准筛选适合患者，制定合理的联合治疗方案，特殊人群的治疗选择等问题仍然需要在今后研究中进一步探索及解决。从今年的ESMO的最新研究进展来看，现在免疫治疗在头颈部鳞癌的治疗已经走入了一个瓶颈，纵观过去1-2年ESMO/ASCO会议上的研究报道，尽管有些亮点，但是没有特别突出的改变临床实践的研究，这与非小细胞肺癌领域还是有很大不一样。未来还是需要期待一些创新的药物出现，目前治疗疗效已经很难突破，毕竟免疫治疗不像一个靶向治疗，有很多生物标志物可很好地找到目标人群及预测疗效。找到新的药物，是未来进一步调高疗效及治疗前移很重要的因素。当然也不应该只关注免疫与放疗的联合方案，新放疗增敏剂及其他药物联合放疗等也是未来联合方案探索的方向之一。                                         

曹国春 教授 

江苏省肿瘤医院

江苏省肿瘤医院内科 博士 主任医师

病区主任，硕士研究生导师

中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌专家委员会常务委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）头颈部肿瘤专家委员会副主委

中国抗癌协会鼻咽癌专委会委员

北京癌症防治学会食管癌专委会副主任委员

中国医师协会食管癌学组委员

中国医师协会头颈部肿瘤专委会委员

江苏省抗癌联盟食管癌专委会副主任委员

中国老年学学会肿瘤康复委员会委员

中国医学继续教育委员会腹部肿瘤学会委员