研究背景

       结直肠癌脑转移（BM）的发病率大约为1%～3%。近年来，由于结直肠癌患者生存期较前延长以及头颅影像学检测技术的进展使得脑转移灶更易于被发现，结直肠癌脑转移的发生率较前明显升高。但由于缺乏有效的治疗手段，脑转移患者预后极差，诊断后的中位生存期只有3～6个月。

       尽管靶向治疗使得转移性结直肠癌的治疗发生了巨大变化，但目前结直肠癌脑转移患者的治疗仍然主要基于原发肿瘤。2017年,《科学》（Science）上发表的一项对17名结直肠癌患者多部位组织样本的测序研究表明，大多数淋巴和远处转移源于原发肿瘤内独立的亚克隆，表明肿瘤转移存在遗传分化和异质性。对不同肿瘤的脑转移病灶的全外显子测序的研究结果表明脑转移与区域淋巴结和颅外转移存在基因表达差异。但由于脑转移标本较难获得，原发性结直肠癌和脑转移病灶是否存在基因组特征差异仍不清楚。

       近日，南京医科大学第一附属医院顾艳宏教授课题组与南京医科大学沈洪兵教授等合作，在《自然-通讯》（Nat Commun）杂志在线发表题为“Genomic signatures reveal DNA damage response deficiency in colorectal cancer brain metastases”的研究论文，通过全基因组及全外显子测序分析，揭示结直肠癌脑转移的基因组特征。

       本研究中，研究人员利用全基因组及全外显子测序技术检测19名结直肠癌患者匹配的脑转移组织、原发结直肠组织、邻近的正常组织发现：与原发肿瘤组织相比，脑转移组织中同源重组缺陷（HRD）和错配修复缺陷（MMRD）的突变标签是升高的。为明确BM突变标签的动态变化，研究人员将所有检测到的突变分成3类：仅在BM组织中出现的突变，仅见于原发肿瘤的突变，两者中均存在的突变，分析结果显示HRD和MMRD突变标签在原发肿瘤组织中并不表达，可能早期出现于脑转移过程中，且表达逐渐增强。

       进一步分析DNA损伤修复（DDR）基因中体细胞突变的演变和BM组织中MSI水平发现：（1）DDR基因存在BM特异性突变；（2）BM中MSI水平升高，说明HRD及MMRD突变标签升高与DDR密切相关，更证明了DDR在结直肠癌脑转移中的重要性：在预防及治疗DDR缺乏的脑转移患者中，PARP抑制剂以及anti-PD-1药物可能存在临床疗效。

       同时，本研究还明确了结直肠癌脑转移中潜在驱动基因，包括SCN7A、SCN5A、SCN2A、IKZF1、PDZRN4等，为结直肠癌脑转移提供预后相关生物标志物的同时，也为结直肠癌脑转移的治疗提供可能的靶点。

       本文的第一作者为孙婧和王铖博士，顾艳宏、沈洪兵和束永前教授为本文的共同通讯作者。

研究者感悟

       我们选取这个研究方向，主要是来自对临床现象的观察。我们收治的晚期肠癌患者主要以肝转移和肺转移居多，现有的化疗药物，靶向药物和小分子口服药物较之前可以明显的改善患者预后。很少有患者发生脑转移，可是一旦发生脑转移，缺乏有效的控制方式，生存期非常有限。那为什么这类患者会发生脑转移呢？能否早期预知这类患者并提前干预？现有的免疫治疗能否能对颅内病灶产生疗效？

       带着这一系列问题，我们开始收集样本，采集患者的临床信息，送样，检测和分析。这一研究最终历时四年才最终完成。首先是样本收集的困难度超出想象，脑转移患者手术的比较少，我们几乎是集所有的人脉，想尽一切办法才收集到资料完整的样本；其次是数据分析，这主要要感谢我们南京医科大学公卫平台，感谢沈洪兵校长团队在数据分析上丰富的经验和卓越的实力。当然个中的繁琐不言而喻，最深的体会就是细致和耐心。每一步都是关键，尤其是确认样本的准确性，肿瘤区域的挑选，分析的方向等等，缺一不可。

       总体而言，文章相对还是比较顺利的，这里要特别感谢所有伙伴的付出。

参考文献

1. Mongan, J. P. et al. Brain metastases from colorectal cancer: risk factors, incidence, and the possible role of chemokines. Clin. colorectal cancer 8, 100–105 (2009).

2. Damiens, K. et al. Clinical features and course of brain metastases in colorectal cancer: an experience from a single institution. Curr. Oncol. 19, 254–258 (2012).

3. Naxerova, K. et al. Origins of lymphatic and distant metastases in human colorectal cancer. Science 357, 55–60 (2017).

4. Brastianos, P. K. et al. Genomic characterization of brain metastases reveals branched evolution and potential therapeutic targets. Cancer Discov. 5, 1164–1177 (2015). 

供稿 | 南京医科大学第一附属医院

编辑 | 郝冉（中国医学论坛报）