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作者：山西医科大学第一医院呼吸与危重症医学科 杨帆 李爱民
脓毒症（sepsis）定义为由宿主对感染反应失调引起的危及生命的器官功能障碍。脓毒症休克（septic shock）[1]为脓毒症的严重合并症，其死亡风险较单纯脓毒症更高。表现为持续低血压状态，难以维持组织器官灌注，临床症状包括昏迷、多器官功能障碍等。全球每年约有数百万人因脓毒症而死亡，而脓毒症休克的死亡率更高，超过40%。脓毒症和脓毒症休克患者常伴随多器官功能障碍综合征（MODS）。体外血液净化[7,10,11]和器官支持作为治疗脓毒症和脓毒症休克的重要手段，有望提高患者生存率并改善预后。因此，本文将对脓毒症和脓毒症休克的病理生理改变、体外血液净化和器官支持在脓毒症和脓毒症休克治疗中的最新进展和应用前景进行综述，以期为脓毒症和脓毒症休克患者的综合治疗提供帮助。
脓毒症以过度炎症和免疫抑制共存为特征[5,11,17,18]。感染可激活机体免疫应答引起肿瘤坏死因子、白细胞介素(IL-1、IL-6)等炎性因子的释放，治疗不及时后通过触发细胞因子风暴等方式导致免疫反应失控，引发全身炎症反应综合征（SIRS）。过度炎症反应激活机体抗炎反应，释放抗炎介质(如可溶性肿瘤坏死因子受体、IL-1受体拮抗剂和IL-10等)控制炎症以恢复内环境稳定，此时机体处于代偿性抗炎反应综合征（CARS）。由SIRS和CARS导致的免疫失衡引发持续的炎症反应，在其作用下又使反应加剧、分解代谢加快，引起持续炎症-免疫抑制-分解代谢综合征（PICS），从而导致长期反复感染和器官慢性损伤[12,16,22]。
脓毒症可引起促炎介质释放和血管内皮细胞损伤[13,16,17]，血管内皮细胞的损伤和炎症介质大量释放导致血管通透性增加[19,20,22]、组织水肿，而一氧化氮、前列腺素等血管活性物质异常释放会引起全身血管扩张、血压下降，从而导致组织器官灌注不足[14,17,20,21]。此外，微血管血栓形成引起广泛的弥散性血管内凝血障碍也是导致脓毒症患者微循环障碍的重要原因。目前考虑有4种类型的微循环改变导致微循环障碍：①微循环灌注异质型：血流表现为高速毛细血管血流与血流淤滞同时存在，灌注的毛细血管与无灌注的毛细血管相邻；②血液稀释型：微循环血流灌注表现为毛细血管内红细胞减少，毛细血管密度降低和贫血，从而影响微血管自我血流调整和血流动力学的协调性；③血流淤积/填塞型：过度使用血管加压剂或静脉压力升高导致血管阻力增加，阻碍或完全阻断血液流动；④组织水肿型：毛细血管渗漏增加引起组织水肿，导致氧扩散距离增加，氧运输减少。脓毒症引起的微循环障碍导致机体组织器官缺血缺氧加重从而加剧多器官功能的恶化[2,8,10]。
脓毒症可引起机体糖、脂质和氨基酸代谢紊乱及代谢产物蓄积[10]。研究发现[17]，适度血糖控制有助于改善脓毒症患者的免疫功能。脓毒症期间机体处于高分解代谢状态，蛋白质合成减少、分解增加，免疫球蛋白的合成减少，加重机体免疫功能抑制[19]。此外，脓毒症患者免疫炎症反应紊乱与脂质代谢失衡和脂肪组织炎症加剧密切相关。研究显示，多不饱和脂肪酸的摄入可能有助于减轻脂多糖诱导的炎症反应和发热反应[20]。
多器官功能障碍可能与炎症介质释放、氧化应激、线粒体功能障碍、微循环障碍等有关[10]。脓毒症以多器官功能障碍(MODS)[21]为特征，常累及血管系统、呼吸系统、肾脏系统、神经系统、血液系统和肝脏系统，以急性肾损伤（AKI）最常见[22]。脓毒症相关急性肾损伤（SA-AKI）患者的死亡风险显著增加，并与慢性肾脏病和心血管事件等不良临床结局密切相关。
脓毒血症发生后，炎症因子瀑布导致血流动力学不稳定和多器官功能衰竭，继而发生免疫麻痹,可能会导致继发感染[9]。血液净化治疗脓毒血症的机制[10,15,17],可能有以下几种：①在脓毒血症早期阶段消除炎症介质的血液浓度，进而阻止炎症级联反应,改善免疫失调，减少器官损伤和后续的多器官衰竭综合征;②血液过滤时大容量液体置换可以促进淋巴循环,使炎症介质进入血液,进而它们可以被清除; ③血液净化在细胞水平使免疫功能恢复; ④血液净化治疗去除血液部分的炎症因子,加大了血液和感染组织之间炎症因子/趋化因子浓度差,驱使白细胞向感染灶迁移,促进病原微生物的清除。
血液净化疗法（BPT）可以非特异性和特异性清除炎症介质和/或微生物释放的毒素及病原体,使机体恢复免疫平衡。体外血液净化技术[11,16,19]通过移除血液中的毒素、炎症介质、代谢产物及病原体，从而减轻脓毒症的全身炎症反应，其包括连续性肾脏替代治疗（CRRT）、高容量血液滤过（HVHF）、血液灌流（HP）和血浆置换（PE）及杂合式血液净化等方法[19]。
1、连续性肾脏替代治疗（CRRT)[20]或称连续性血液净化(CBP),是在常规血液透析基础上发展形成的一项连续长时间的体外血液净化治疗技术,用于重症急性肾功能不全的救治,后逐渐发展到非肾病领域的各种危重症疾病的治疗[21]。利用CRRT治疗严重脓毒症,可有效去除患者毒素和致炎介质,维持内稳态,改善氧合功能,并且提高治疗的成功率[10,23]，还可能是一种有效的免疫调节治疗手段。其适应证[12,16]包括严重高钾血症、严重酸中毒、利尿剂抵抗、抗休克治疗后液体超负荷致多器官功能障碍、SCr达基础值的2.0~2.9倍或尿量<0.5 ml/(kg•h)，≥12 h及脓毒症合并急性损害者。其中连续性静脉-静脉血液滤过（CVVH）应用广泛，能稳定体液与内环境平衡，但难以彻底清除大分子炎性介质，血液净化效果欠佳[19]。CRRT技术同样存在自身问题，何时开始及何时撤机对于临床工作者是最大的挑战，过早或过晚开始及撤机都对患者的预后有重大影响[18]。
2、高容量血液滤过(HVHF)[14]被认为是有效的血液净化治疗措施,因为炎症介质大多是水溶性，使其容易被清除。另外,利用扩散技术的对流措施明显增强了炎症介质的清除。滤过膜对某些介质有吸附特性,因而对大于截留值的炎症介质有清除特性。传统的血液滤过技术,对炎症因子的超滤率是很低的，增加超滤流率可以明显增加血液过滤器的吸附能力。一些临床研究表明，HVHF可改善血流动力学和器官灌注，减少循环炎症因子。然而，这些并不能改善生存率和肾脏预后，在得出明确的结论之前需要进一步研究，不建议使用HVHF治疗感染性休克，指南仍推荐标准容量滤过。
血液灌流/血液吸附[17]主要是利用体外循环吸附剂与血液相互接触，通过范德瓦耳斯力、静电和（或）疏水键等相互作用特异性或非特异性地吸附炎症因子、细胞因子、趋化因子、超敏原或者内毒素等。血液吸附证明能够有效去除毒物、胆红素、细胞因子和内毒素。它们分为选择性类型（例如血液灌流中的多黏菌素B）和非选择性类型（例如CytoSorb）[16]。
多黏菌素B(PMX)的纤维吸附柱[14]是目前日本使用最广泛的可特异性去除内毒素的体外血液净化治疗设备，主要用于革兰阴性菌感染患者。PMX是由多黏芽孢杆菌产生的针对血循环阳离子多肽的抗生素,有些内毒素很难从血液中清除,而PMX可以吸附、中和内毒素。当内毒素活性测定(EAA)的值在0.6到0.9单位之间，需要多黏菌素-B血液灌流(PMX-HA)进行体外清除，当患者EAA ≥0.90，内毒素活性可能过高，无法去除足够的内毒素来改善临床结果。腹部感染脓毒血症早期应用多黏菌素B血液灌流的RCT研究[10]表明早期应用PMX血液灌流可明显纠正血流动力学紊乱和器官功能失调。几项回顾性队列研究显示，PMX与常规疗法比较，在病死率方面出现矛盾结果[11,12,16]。
细胞因子吸附柱CytoSorb[11]的多孔吸附性聚合物微珠可吸附多种细胞因子，无内毒素吸附作用，已经有多项关于炎症因子吸附柱的动物实验,显示出其对TNF-α,IL-1β、IL-6和IL-8等炎症因子具有很好的清除能力,清除率>90%~95%。个案报道[14]显示CytoSorb治疗后患者血流动力学参数和乳酸水平得到改善，但在脓毒症方面RCT研究结果表明并不能改善其预后。最近一项评估不同体外血液净化技术对脓毒症患者病死率影响的荟萃分析结果也显示CytoSorb不能提高患者存活率[20]。Cytosorb细胞因子吸附在脓毒症患者中应用的时机和剂量还有待更高质量的随机对照研究来明确。
HA330/380[14,18,20]属于非特性吸附血液灌流器，是针对细胞因子和中分子量毒素吸附设计的高容量血液灌流吸附柱，现已证实可吸附包括IL-1、IL-6、IL-8、IL-10和肿瘤坏死因子α在内的多种细胞因子。因能快速清除细胞因子，使其可能成为脓毒症患者的首选设备。目前关于HA330/380的研究较少，尚需更多临床研究探索其对脓毒症患者预后的影响。
当前最佳实践建议 ：①患者选择，病情更重的患者更多可能会获益，如APACHE II > 25，高剂量的血管升压素支持（>0.5µg/kg/min ， 使用2种血管加压药）和多器官功能衰竭，有细胞因子风暴证据是首选，IL-6 > 500-1000 pg/mL 、PCT > 3 pg/mL；②启动时间，在脓毒症休克发生后尽早启动，最好在12 h内，不超过24h内。
杂合式血液净化技术是将两种及两种以上基本血液净化模式进行同步或序贯组合，通过弥散、对流、吸附及分离等不同溶质清除方式的组合，提高致病物质清除选择性和清除效率。近年来,AN69和聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)等高吸附血液滤过膜(HAHF)投入使用,其对炎症因子有很高的吸附特性,如果进一步对其进行表面处理,将增进其在血液吸附治疗方面的能力[19,22,23]。oXiris[14,16,19]是一种包被有AN69的血液滤过器,它的表面经过聚乙烯亚胺处理并交联有肝素，是目前市面上唯一一种能够同时吸附内毒素和细胞因子的CRRT滤膜，兼具肾脏替代功能，对抗凝要求相对较低，其多与CRRT联合使用，其主要适用于革兰氏阴性菌导致的脓毒症AKI患者，上机指征包括血流动力学不稳定、依赖血管升压药物、微循环功能障碍、伴有器官功能衰竭（高SOFA评分）及血清炎症介质水平升高等。PMMA膜是一种非选择性高吸附膜，可以捕获相对分子质量高达 65000的介质，除了细胞因子，其对免疫球蛋白轻链以及 β2-微球蛋白等中、 高相对分子质量物质亦具有较高的吸附能力，研究显示PMMA在去除炎症细胞因子方面同样具有显著效果，[11,12,14]。
血浆血液净化技术目前有三种技术 ①血浆去除(PF)，这是一种基于选择性去除一种或多种血浆成分(脂蛋白、副蛋白等)的方法，目前未用于治疗脓毒症休克；②血浆置换(PEX)，包括去除一或多个体积血浆，用供者的血浆或白蛋白代替。PEX的基本原理在于去除“有毒物质”并提供大量血浆成分；③配对血浆滤过吸附(CPFA)[19]，全血先经由血浆分离器分离出血浆，血浆中的毒素被吸附剂吸附后与血细胞混合，再经过滤过器的作用，清除多余的水分和小分子毒素，它基本上由三个步骤组成：(1)通过血浆过滤器从血液中部分提取血浆；(2)在一个装有合成树脂的吸附柱里处理血浆，吸附其中的一些介质；(3)在合并AKI的情况下，在用于连续静脉-静脉血液滤过的第二过滤器上游再输注净化血浆。CPFA模式是杂合式血液净化技术应用于脓毒症治疗的代表性技术，在抑制细胞因子风暴方面具有技术优势。然而，COMPACT-1多中心临床试验显示，CPFA与对照组相比并未降低脓毒症休克患者的死亡率，对新发器官功能衰竭和ICU住院日等亦无积极影响。随后开展的COMPACT-2临床试验评估高剂量CPFA治疗脓毒症的临床疗效，结果显示CPFA治疗组住院死亡率和90天死亡率与对照组相比均无统计学差异，在无严重肾衰竭的患者中，CPFA治疗组死亡率甚至高于对照组，由于不良事件而遗憾提前终止。综上所述，目前不建议使用CPFA治疗感染性休克。
脓毒症患者常常出现2个或更多器官功能障碍[19,20,21]，使得体外治疗方法和血液净化技术发生改变。近年来，随着连续透析治疗的发展，研究表明多器官支持治疗（MOST）在脓毒症治疗方面明显有效[12,14,15]。在肾衰竭以外的多器官功能障碍的情况下，多器官支持治疗使综合体外血液净化治疗成为可能。单个器官功能衰竭的患者在临床过程后期可能出现多器官功能障碍综合征（MODS）[11,15,16]，从而需要多器官体外支持。
体外膜氧合（ECMO）体外膜氧合是一种将血液从体内引出，通过机器进行氧合后再输回体内的技术。它主要用于治疗重症心肺衰竭患者，包括急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和心力衰竭[15,16]。ECMO通过为患者提供氧气和排出二氧化碳，暂时替代患者的肺和心脏功能，支持患者的生命。当脏器灌注受损、氧供和氧需失衡，尽管采取一些针对性的措施包括优化液体输注、应用血管活性药物、机械通气呼吸支持等，但由于氧输送不足，仍有部分患者病情进行性恶化，多器官衰竭进展，在此情况下，可考虑进行ECMO支持治疗[18,19]。由于脓毒症的机制复杂，可出现不同并彼此相关的血流动力学表型，为ECMO模式的初始选择带来一定的困难。当脓毒症导致的重症ARDS患者，在最优的机械通气条件下效果不明显时，可考虑进行VV-ECMO，改善缺氧并稳定血流动力学。
CO2清除装置(ECCO2R)通过体外循环的小膜肺清除体内过多的二氧化碳，是一种新的体外生命支持技术[7,9,10]。CO2可以收缩肺动脉，可能导致肺所有区域无选择性的收缩血管，进而导致一些肺不张患者分流部分的增加，同时过量的CO2可以抑制呼吸中枢，在脓毒症合并呼吸衰竭患者常伴有CO2的潴留，清除CO2就显得尤为重要。体内大部分CO2以碳酸盐的形式存在与机体之中，只有占总量1%-5%的CO2溶于血液能够利用体外循环系统移除[5,9,15]。体外清除CO2的技术包括ECMO和ECCO2R，相较于ECMO技术，ECCO2R的低流速使治疗的血管通路条件降低，通过并联常规CRRT回路实现膜肺功能，远远降低治疗实施难度及操作风险。ECCO2R系统的非常接近HF回路，血液从患者体内排出，二氧化碳被膜清除，然后血液被重新注入体循环[16,19]。
近些年随着脓毒症发生率增加，危重症患者多器官受累较为常见[20,23]。尽管在脓毒症中使用EBP有强大理论基础，由于脓毒症相关器官功能障碍病理生理改变的复杂性，目前脓毒症在血液滤过及血液净化治疗的结果显示存在一定的局限性，部分血液净化技术在临床治疗方面的证据不够充足，在使用上没有指南、共识推荐，或者特定临床启动、监测或停止EBP的标准。目前证据有限，不足以推荐在所有病例中常规使用 。在未来， 需更多的队列研究来评估血液净化治疗脓毒症患者效果，并对客观标准(即治疗启动时间，病人选择标准、撤机时机)，吸附器的选择及血液滤过的剂量等制定精准的个体化方案。
主任医师，医学博士，博士研究生导师
呼吸与危重症医学科副主任。
中华医学会呼吸病学分会呼吸危重症学组委员。中国医师协会呼吸医师分会危重症学工作委员会委员。中国医药教育协会感染疾病专业委员会委员。中国老年医学会呼吸病学分会呼吸危重症学术委员会委员。中国老年医学会呼吸病学分会感染学术委员会委员。中国老年学和老年医学学会老年呼吸与危重症医学分会常委。中国医学装备协会呼吸病学装备技术专业委员会常委。中国研究型医院学会呼吸危重症学组委员。山西省预防医学会感染性疾病防控专业委员会 第一届委员会常委。《中华肺部疾病杂志（电子版）》编委。山西省拔尖骨干人才。 目前主要从事呼吸危重症、肺部感染的基础和临床研究。
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本文由中国医学论坛报呼吸与危重症编委会、空军军医大学西京医院呼吸与危重症医学科宋立强教授组稿
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