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目前，靶向治疗是驱动基因阳性的肺癌的标准治疗方案，患者通常持续用药直到出现疾病进展。但这一模式也有不足，一方面，靶向药物虽然较化疗药物副作用明显减少，但仍有不少患者受到长期的不良反应的影响；另一方面，长期持续用药也可能是诱导产生耐药的因素之一。有些患者分期虽然是晚期，但肿瘤负荷并不高或者治疗后肿瘤负荷明显下降，对于这样的病例，探索更好的治疗模式延缓耐药、延长生存、提高生活质量是尚未被满足的临床需求。
随着外周血ctDNA检测技术的发展，MRD的概念应运而生。广东省肺癌研究所以往的研究证实，对于早期和中期肺癌，如果治疗后MRD阴性，则复发风险更低。通常MRD在晚期肺癌中应用场景有限。但对于一部分晚期肺癌，当靶向治疗清除了大部分的病灶，又利用手术或放疗对残留病灶进行了治疗之后，可能可以达到一个影像学没有可见病灶的状态，即完全缓解（CR）。对于这样的患者，能否通过停药达到延缓耐药、延长生存、提高生活质量的目的？
为了解答这些临床问题，广东省肺癌研究所团队对于接受了残留病灶接受了局部治疗后的病例，开展了基于外周血ctDNA检测的适应性靶向药物减量的研究：对于没有可见病灶，且外周血中肿瘤基因阴性，肿瘤标记物阴性的患者，可以暂时停用一段时间的靶向药物，如果重新出现病灶或者相关指标转阳性，则再恢复靶向治疗。通俗地说就是给患者以及药物提供了一段时间的“假期”。
在这项前瞻性、非随机临床研究中，入组前期经过靶向治疗的EGFR/ALK/ROS1突变的Ⅲ/Ⅳ期肺癌患者，经过前期全身靶向治疗以及寡残留病灶经过局部治疗（手术/放疗）后，经PET确认达到影像学CR状态，同时癌胚抗原（CEA）/血液ctDNA-MRD达到阴性，则成功入组，并停止靶向药物，进入“药物假期”阶段。但还需要定期复查（影像学+CEA+ctDNA），一旦出现任一指标的阳性结果，则重新用药，研究方案如图1。
图1 研究方案流程
研究过程中根据可预期的患者结局，可分成三种情况：A组（持续监测无异常，仍在停药状态），B组 （严密监测下出现血液标志物CEA/ctDNA阳性而重新用药），C组（患者停药阶段出现影像学的疾病进展，重新用药）。 从2019年6月到2021年7月， 总共73例患者进入筛选，最终60例患者入组。截至2022年11月，A组14例，B组31例，C组15例（图2）。
图2 入组患者及病例分组
经过中位随访19.2个月，整体人群中位无进展生存（PFS）期为18.4个月（95%CI：12.6～24.2），1年和2年PFS率分别达到67.7%和40.2%。A组的14例患者，中位停药时间达到了20.3月；B组中的31例患者，部分患者在多次停药后也出现了影像学的进展（PD），中位PFS期20.2个月；而C组15例患者在停药后以PD作为首先出现的阳性指标，中位的PFS期有5.5月（图3、4）。
图3患者靶向药物治疗及停药时间
图4总体和分组的PFS
我们认为，下一线治疗时间（TTNT）在本研究中能够更好地反映适应性使用当前靶向药物的总时长，总体患者的中位TTNT为29.3个月（95%CI：25.3～35.2），1年和2年TTNT率分别为92.2%和74.1%（图5）。说明两年治疗后仅有四分之一的患者更换了治疗用药，另外中位生存期仍远未成熟。
图5总体的TTNT
在这项研究中，有24例患者出现了影像学疾病进展（9例出现在B组，15例在C组），而这24例患者都重新用回了之前的靶向药物，12例（50%）患者重新达到了CR，11例部分缓解（ PR），还有1例疾病稳定（SD），客观缓解率（ORR）达96%（95%CI：87.7%～100%）。说明停药过程并不会导致靶向药物产生耐药性。
在肺癌治疗方式越来越多的情况下，目前主流的思路还是讲究联合、强化的做“加法”模式，本研究是首次在肺癌乃至实体肿瘤领域进行的ctDNA指导下适应性减量治疗的研究，研究呈现了可喜的结果，中位停药时间达到了9个月，而有近四分之一的患者更可达到长期停药也无复发征象。改变了以往此类患者需要长期应用靶向药的现状。
这一结果说明在临床实践中确实有一些患者，虽然诊断为晚期，但可能并不需要长期用药。减量用药减少了患者的用药负担、药物不良反应，更有可能潜在地延缓出现耐药的时间。这一开创性的适应性治疗模式将为肺癌靶向治疗更加个体化地应用指出了新的方向，对其他需要接受长期用药的肿瘤治疗模式也有一定的借鉴意义。
来源｜广东省肺癌研究所
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