2002年，在两个以总生存（OS）期为主要终点的小型随机对照试验发表后，TACE被确立为中期HCC的标准治疗（表4）。

在巴塞罗那进行的第一次试验显示，有利于TACE的危险比为0.47[95%可信区间(CI)0.25~0.91,P=0.02]，2年生存率为63%，而支持治疗为23%。

在第二种情况下，TACE与2年生存率从支持治疗的11%提高到TACE的31%以及相对死亡风险的降低有关；0.49（95%CI，0.29~0.81，P=0.006）。使用世界卫生组织（WHO）标准评估的缓解程度作为次要终点，并显示与更好的生存率相关。

在这些试验和随后的荟萃分析的基础上，巴塞罗那肝癌临床指南(BCLC指南)推荐TACE治疗由肝脏局限性多结节疾病定义的表现状态为0、Child-Pugh A或B肝硬化患者以及无门静脉侵犯的中期HCC患者（图1）。TACE术随后被AASLD和EASL的肝癌治疗指南所采用，迄今为止还没有其他疗法取代这一标准的治疗。

然而，自2003年以来，有进一步的创新，指导方针和治疗进展，需要考虑在目前和未来的试验设计。

最近，用Y90进行中期HCC的放射栓塞治疗产生了来自Ⅱ期研究的阳性疗效信息，但尚未被指南采纳，等待该特定人群的Ⅲ期阳性数据。

越来越多的人认识到BCLC B期是异质性的，这可能解释了12~48个月广泛跨度的生存结果。因此，有几项建议将BCLC分组，但迄今为止，没有一项得到广泛采纳。此外，表现状态为1但符合BCLC标准的患者常规接受TACE治疗，许多临床医生将Child-Pugh-B视为相对禁忌证。TACE在BCLC-B中的适用性为50%，排除的患者由于晚期肝功能不全或技术问题而有相对的禁忌证。

最近的大型随机对照试验包括PS 0-1、Child-Pugh A和无门静脉癌栓形成的患者（表1,2）。分层因素不太一致，但AFP的阈值通常为400 ng/ml。综合和全面客观的预后系统可能提供一个更可行和一致的方法来分层患者。

与Child-Pugh分级相比，ALBI评分根据胆红素和白蛋白进行分级，提供了更客观的肝功能测量。直接比较ALBI和Child-Pugh发现，ALBI 1级92%为Child-Pugh A5，ALBI 2级为A5至B9，ALBI 3级为B7及以上。

然而，肿瘤的大小和AFP等特征也是预后因素，HAP评分提供了一个以胆红素、白蛋白、肿瘤大小和AFP为分类变量的四级预后系统。HAP评分已经在TACE治疗人群中得到验证，最近在3000例患者的队列中得到验证。应用HAP评分可分为四组，生存期从HAP A的33个月到HAP D的12个月不等。HAP似乎是一个简单而可靠的分层因子，可以纳入TACE试验。

TACE技术提供了异质性和潜在偏差的另一个来源。

目前还没有在最佳栓塞物质，碘油的作用或化疗使用的类型上达成共识。事实上，没有试验证明TACE优于普通空白颗粒栓塞（TAE），对5个试验（包括582例患者）的meta分析显示，存活率没有差异。

进一步的技术革新不太可能导致TACE治疗结果的显著改善，未来一代的TACE试验将继续评估TACE与全身治疗的结合，或将TACE与全身治疗进行比较。在这两种情况下，TACE都是对照组，这一点很重要，必须标准化。

为了实现这一点，最近的一些随机试验强制使用载药微球（DEB-TACE）。将DEB-TACE与常规TACE（cTACE）进行比较的试验未能显示出生存获益，但DEB-TACE降低了化疗的全身毒性。如果技术不规范，按中心分层是减少偏倚的另一种方法。 另一个争论的领域是TACE手术的时间表。在临床实践中，TACE通常是根据影像学缓解而不是固定的时间间隔按需进行的，在临床试验中重述这一点是合理的。

然而，有效的全身治疗可以减少对TACE的需求。在TACE-2试验中，索拉非尼组在12个月内进行的TACE手术比安慰剂组少18%，在Oriental试验中，奥兰替尼组和安慰剂组的平均手术次数分别为3.2次和3.7次。记录前12个月的手术次数或平均手术次数应被视为TACE与TACE加系统治疗随机试验的次要终点。

从这个意义上说，TACE手术频度和次数的减少可能对卫生经济学和肝功能的保护有影响。

影像学缓解是治疗活动的一个重要指标，可以作为长期疗效的替代指标。缓解程度的评估已在下一节中讨论，但很少有关于局部区域治疗的概念在这里总结。在TACE相关人群中，mRECIST的缓解率高于RECIST 1.1。

此外，根据mRECIST，生存率和总体缓解之间存在显著相关性，但与RECIST 1.1无关。mRECIST缓解与生存率之间的关系随后在其他多项研究中得到证实，最近对7项研究（包括1357例患者）进行的荟萃分析显示生存率的危险比为0.39（95%CI；0.26~0.61）。

不幸的是，并非所有最近报道的Ⅲ期研究都有缓解，只有TACE-2确定RECIST 1.1和mRECIST都有缓解。recist1.1的最佳缓解高于第一缓解，但仍低于mRECIST的缓解。指南建议在临床实践中根据mRECIST获得缓解，并将RECIST 1.1和mRECIST作为针对中期肿瘤治疗试验的次要研究终点。

在最近的试验中，接受TACE的中期患者的OS期为21~33个月（表2）。在过去的10年里，系统治疗取得了重大进展，许多患者现在从TACE过渡到一线系统治疗，并且越来越多地过渡到二线系统治疗。

在TACE-2治疗中，患者的进展是无盲的，36%的安慰剂组患者随后接受索拉非尼治疗。同样，在BRISK-TA试验中，21%的安慰剂组患者接受了进展后全身治疗试验，而在ORIENTAL试验中，66%的安慰剂组患者接受了研究后治疗。使用进展后治疗可能会混淆OS期作为研究终点，并增加达到生存终点所需的随访时间。

为了解决这一问题，已经提出了多种替代终点，包括无进展生存（PFS）期、进展时间（TTP）、疾病进展时间（TTDP）、肝外扩散和血管侵犯时间（TTES/VI）和不可忽视进展时间（TTUP）。

最近的试验报告，这些潜在的替代终点除了生存允许评估他们的表现。BRISK-TA试验报告TTP有希望的危险比为0.61，但该试验未达到其主要生存终点（HR为0.9）。

总的来说，TTP与OS期的相关系数为0.77。TTP的一个主要局限性是不能捕获死亡，这是毒性的一个重要指标，也是缺乏疗效的一个重要指标。相比之下，PFS期是肿瘤学中最常用的替代终点，它可以捕捉疾病进展和死亡，并且在TACE 2试验中被报道与OS期相关。还探索了新的复合终点。在BRISKT-TA和SPACE试验中，出现肝外扩散或血管侵犯的时间（TTES/VI或MVI/EHS）显示有希望的HRs为0.64和0.62，与OS获益无关。特别是，TTUP（无法治疗的进展时间）是一个复合终点，定义为治疗后缓解失败或TACE出现禁忌证，在SPACE试验中进行了测试，但未能确定TACE联合索拉非尼与TACE的益处（HR为1.586）。

最近，TACTICS试验纳入了其他新的研究终点，比较了TACE加索拉非尼和单独TACE。在这项研究中，PFS和OS是共同的主要研究终点，但进展被定义为不可忽视的进展，肝癌（RECICL）的缓解评价标准被用来定义进展，而不是RECSIT 1.1或mRECIST。应用这些标准，联合组的PFS优于对照组（HR为0.59；95%CI，0.41～0.87；P=0.006），但需要进一步随访以确定这是否转化为生存益处。

同时，对于RCT试验装置单独或与全身治疗相结合，建议PFS期应与OS期一起作为共同主要研究终点，而ORR应作为次要研究终点（表1和表2）。其他复合终点可以作为探索终点包含，直到它们被正确验证。

未来一个具有挑战性的问题是TACE与全身治疗相比如何。TACE是在系统治疗几乎不存在的时候发展起来的。随着一线、二线、甚至三线系统治疗的出现，并在接受两线治疗的选定患者中获得2年以上的OS期，系统治疗不仅可以在TACE之后讨论，而且可以作为TACE的替代方案。

这一点尤其重要，因为经动脉治疗会损害肝功能，并可能使许多患者不再有资格接受全身治疗。对于肿瘤负荷有限且结节可通过TACE超选择性到达的患者，局部区域TACE可能仍是最佳的治疗方法。

相比之下，超过7项标准的患者可能更适合探索前期系统治疗的临床试验。为了回答这个问题，需要在确定的患者亚组中进行TACE与全身治疗（或与TACE加全身治疗）的头对头比较，使终点讨论更加复杂。

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