病例分析

现病史

11月男性幼儿，主诉发热1天。热峰39.9℃，无伴随症状。

既往史、个人史、家族史

无特殊。

入院检查

（1）体格检查

神清，咽部稍红，余无特殊。

（2）实验室检查

血常规示白细胞3.7×10⁹/L，淋巴细胞为主，C反应蛋白（CRP）23，流感及支原体检查阴性。中性粒细胞计数小于0.5×10⁹/L ，存在粒细胞缺乏。

（3）影像学检查

胸片示两肺渗出。

（4）基因检测

BTK基因突变。

初步诊断及治疗策略

病毒，上呼吸道感染。

对症处理。

进一步观察

两天后，患儿仍高热40℃，复查血常规白细胞降至2.8，CRP大于160。因患儿为小婴儿且症状不典型，完善尿常规排除尿路感染，血常规提示异型细胞20%，但血涂片正常，排除传染性单核细胞增多症，考虑细菌感染，加用头孢曲松抗感染。病程第四天，患儿高热未退且出现嗜睡，血常规白细胞2.9×10⁹/L，CRP仍＞160mg/L，胸片提示两肺渗出，诊断肺炎。第五天，患儿高热嗜睡依旧，血常规白细胞4.5×10⁹/L，CRP＞160mg/L，此时发热五天，需鉴别非感染性疾病，因无皮疹、肝脾淋巴结肿大、关节肿痛等，不考虑川崎病和系统性红斑狼疮（SLE）。

病程第六天，患儿病情加重，高热嗜睡明显，胃纳欠佳，尿量减少，白细胞升至16.1×10⁹/L，CRP持续大于160mg/L。查体发现患儿高热40℃，心率呼吸增快，血压70/45mmHg ，血氧饱和度94%，肢端稍凉，毛细血管再充盈时间3秒，嗜睡，精神萎靡，无肝脾肿大、皮疹及关节红肿，咽喉扁桃体未见肿大，淋巴结未及。生化提示肝损，白蛋白减低，血气pH 7.32，乳酸升高，降钙素原（PCT）结果回报＞2.5μg/L，血培养口头报告革兰氏阴性菌，考虑患儿病情危重，存在严重脓毒症、脓毒性休克，建议转入儿童重症监护病房（PICU）。

进一步治疗措施

对于粒细胞缺乏且高热、精神状态改变的患儿，需考虑血流感染可能，尽早完善血培养。血培养正式结果报告为铜绿假单胞菌。

入院后予患儿美罗培南加万古霉素抗感染、补液白蛋白支持，因脓毒性休克给予去甲肾上腺素输注。病程第八天，血培养报告提示铜绿假单胞菌，根据药敏单独采用美罗培南抗感染，患儿血象体温逐渐下降。但第十天，患儿病情反复，体温、白细胞及降钙素原反跳，此时无腹泻，精神反应可，尿常规阴性，肺部CT较前明显吸收，新发感染依据不充分。

铜绿假单胞菌血流感染原因剖析

1、铜绿假单胞菌特点

铜绿假单胞菌为严重脓毒症常见病原菌，革兰氏阴性菌产内毒素可引发休克，病情进展快，还可引起骨髓抑制，超半数血流感染患儿会出现白细胞减少和中性粒细胞缺乏。因此，对于高热伴有白细胞减少和中性粒细胞缺乏的患儿，需尽早给予广谱抗生素治疗，同时重视查体及生命体征变化。

2、铜绿假单胞菌血流感染诊断思路

铜绿假单胞菌是条件致病菌，其血流感染最常为医院获得性。50%的铜绿假单胞菌血流感染发生在免疫低下人群，免疫低下中较多关注继发性免疫缺陷。

3、结合本病例分析

患儿无骨髓移植、化疗、HIV等病史，且后续白细胞和血小板计数可上升，血涂片正常，血液科会诊不考虑血液系统肿瘤，继发性免疫缺陷病依据不足。此时需考虑原发性免疫缺陷病。

4、原发性免疫缺陷病鉴别

患儿存在粒细胞缺乏，分析其血常规，抗感染治疗后粒细胞计数上升，且六月龄体检血常规正常，先天性粒缺不考虑。除吞噬细胞数量外，还需考虑吞噬细胞功能缺陷，如慢性肉芽肿病、T细胞联合免疫缺陷以及B细胞抗体缺陷病等。完善相关检查，粒细胞呼吸爆发功能刺激指数328正常，不考虑慢性肉芽肿病；病程中淋巴细胞计数波动在（1.1-6.9）×10⁹/L，T细胞计数大于5000/μL，不考虑联合免疫缺陷病。

进一步查看免疫球蛋白结果，患儿IgG 5.6g/L在正常范围，但2月9日输入过免疫球蛋白，输入后IgG水平仍在同年龄儿童正常下限，且IgM和IgE减低，乙肝表面抗体阴性，说明产生抗体能力有问题。淋巴细胞亚群检测显示，患儿无产生抗体的B细胞比例为0%，基数＜3%。综上，考虑患儿为抗体缺陷病、无丙种球蛋白血症。

X连锁无丙种球蛋白血症剖析

1、疾病特点

X连锁无丙种球蛋白血症（X-linked agammaglobulinemia,XLA），是儿童常见的抗体缺陷病。于1952年被首次报道，该病为BTK基因突变导致的X连锁隐性遗传，发病率约为20万分之1的活产新生儿，10万分之1的男性新生儿，半数患儿有母系男性患病家族史。

BTK基因突变使骨髓内B细胞发育停滞，外周血无成熟B细胞，无法产生免疫球蛋白。免疫球蛋白在抵抗胞外微生物，特别是荚膜化脓性细菌，因此XLA最常见临床表现为中枢神经系统感染。由于母体抗体可通过胎盘，出生时婴儿血清抗体水平高，6月龄后母体抗体逐渐降低，患儿自身无法产生免疫球蛋白，通常在此时出现反复感染表现，超一半患者1岁前出现感染症状。感染部位常累及上下呼吸道、消化道、皮肤、关节等，严重者可累及血液、骨髓、中枢神经系统，最常见累及部位为呼吸道，1/3患者可出现关节炎，多累及大关节，表现为化脓性关节炎或滑膜炎，早期诊断治疗可明显降低致残率。

2、临床诊断

XLA患者常出现生长障碍、身材矮小，长期疾病控制欠佳可导致慢性鼻窦炎、支气管扩张、关节畸形等并发症，大样本报道4.1%-18%患者病程中合并中性粒细胞缺乏，尤其在急性感染时。粒细胞在扁桃体、腺样体、小肠派尔集合淋巴结中成熟分化和储存，扁桃体缺如及淋巴结萎缩是XLA主要体征。免疫学表现为外周血B细胞＜2%，IgM明显减低，不能产生特异性抗体，临床常观察乙肝表面抗体，确诊需结合BTK基因突变，鉴别诊断包括其他原发/继发免疫球蛋白缺陷病，如婴儿暂时性低丙种球蛋白血症、重症联合免疫缺陷病，以及继发性免疫球蛋白丢失疾病，如慢性腹泻、小肠淋巴管扩张症、肾病综合征、严重湿疹等。

3、新生儿筛查

κ删除重组切除环可用于伴有B细胞数量减少的免疫缺陷病，尤其是XLA的筛查.

4、治疗手段

主要为终身免疫球蛋白替代，方式为静脉或皮下，国内目前主要为静脉输注，皮下尚在临床试验阶段。首次给予大剂量静脉注射免疫球蛋白（IVIG）1.5-2g/kg，后续每3-4周400-600mg/kg定期输注，目标是使患儿血清IgG水平维持在6-8g/L，至少维持血清IgG浓度高于5g/L，IgG＞8g/L可避免发生支气管扩张，具体需个体化调整。

造血干细胞移植治疗在XLA患者中不推荐，部分患者因输注成本高可能选择，推动原发性免疫缺陷病治疗的医保报销制度值得关注。

此外，还包括抗感染治疗，根据感染部位针对易感病原选择用药，足量足疗程使用抗生素，注意其他病原体感染，预防感染目前无明确指南，出现并发症患者可给予预防性抗感染治疗。

5、结合本病例分析

患儿后续定期IVIG输注，无感染，无鼻窦炎、支扩、关节炎等常见并发症。

血清IgG水平维持在6-8g/L，可明显减轻感染次数及严重程度。