壹生大学

壹生身份认证协议书

本项目是由壹生提供的专业性学术分享,仅面向医疗卫生专业人士。我们将收集您是否是医疗卫生专业人士的信息,仅用于资格认证,不会用于其他用途。壹生作为平台及平台数据的运营者和负责方,负责平台和本专区及用户相关信息搜集和使用的合规和保护。
本协议书仅为了向您说明个人相关信息处理目的,向您单独征求的同意,您已签署的壹生平台《壹生用户服务协议》和《壹生隐私政策》,详见链接:
壹生用户服务协议:
https://apps.medtrib.cn/html/serviceAgreement.html
壹生隐私政策:
https://apps.medtrib.cn/html/p.html
如果您是医疗卫生专业人士,且点击了“同意”,表明您作为壹生的注册用户已授权壹生平台收集您是否是医疗卫生专业人士的信息,可以使用本项服务。
如果您不是医疗卫生专业人士或不同意本说明,请勿点击“同意”,因为本项服务仅面向医疗卫生人士,以及专业性、合规性要求等因素,您将无法使用本项服务。

同意

拒绝

同意

拒绝

知情同意书

同意

不同意并跳过

工作人员正在审核中,
请您耐心等待
审核未通过
重新提交
完善信息
{{ item.question }}
确定
收集问题
{{ item.question }}
确定
您已通过HCP身份认证和信息审核
(
5
s)

【AASLD 2018】茅益民教授点评:脂肪性肝病的治疗,前路漫漫

2018-11-20作者:论坛报小塔会议
AASLD2018NAFLDARREST研究aramcholNASH肝脏疾病

11月9~13日,一年一度的美国肝病研究学会(AASLD)年会在美国旧金山如期召开。在本届年会上,来自世界各地的肝脏病学领域学者们对新技术和新进展进行了深入交流与探讨。脂肪性肝病仍是本届会议的关注焦点之一,大会新闻发布公布的六项重磅临床研究中就有两项研究聚焦脂肪性肝病。本报特别摘登了其中2项研究进行介绍,并特邀上海交通大学附属仁济医院消化科茅益民教授进行点评。

605951059218805465.jpg

NAFLD患者多种恶性肿瘤发生风险均升高

恶性肿瘤是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者的第二位死因。本届AASLD年会上,美国梅奥医学中心学者交流的一项研究表明,与对照组相比,NAFLD 患者各种恶性肿瘤的发生风险均增加,其中风险增加最多的是肝癌,其次是胃癌、胰腺癌和肺癌

研究人员利用罗切斯特流行病学项目数据库,纳入明尼苏达州奥姆斯特德县自1997至2014年间诊断为NAFLD 患者3869例(中位年龄53岁,52%为女性),以及年龄和性别匹配的对照人群15209 例,建立社区队列,评估NAFLD 对各种癌症发生率的影响。

随访至2016年、死亡或最后一次医疗记录,中位随访时间为7年。研究期间,580 例(15% )NAFLD 患者和1521 例(10%)对照人群被诊断为恶性肿瘤。

结果显示,与对照组相比,NAFLD患者各种癌症的发生率均增加,其中肝癌增加4倍,胃癌增加3.5倍,胰腺癌增加2.7倍,肺癌增加2倍。NAFLD患者最常见的3种癌症为乳腺癌、前列腺癌和结肠癌(发生率分别为147/10 万人-年、124/10万人-年和65/10万人-年)。

  • 点评

NAFLD是目前最普遍的肝脏疾病。最新数据显示,NAFLD与原发性肝癌(HCC)的发生有关。2004~2009 年, 美国NAFLD相关HCC病例数每年增加9%。此外,一项横断面研究显示,NAFLD患者,尤其是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者,比健康对照人群更可能发生结直肠肿瘤。但NAFLD与其他恶性肿瘤关系的研究资料知之甚少,而恶性肿瘤却是NAFLD患者继心血管疾病之后第二位最常见的死亡原因。

本研究通过基于人群的大型队列研究,观察到与对照人群相比,NAFLD患者各种恶性肿瘤的发生风险均显著增加,其中,发生风险最大的是HCC。这对于我们更深入了解NAFLD进展为HCC以及与其他恶性肿瘤发生的关联、可能机制等,都具有重要意义。

NAFLD病变在肝脏,该肝脏病变进展从而增加HCC发生风险,但如何解释NAFLD增加肝外其他恶性肿瘤发生风险的现象?目前有学者认为,NAFLD的发生意味着存在全身性、系统性炎症状态,这可以解释为何NAFLD的自然史不仅包括单纯性脂肪肝、NASH、NASH相关肝硬化、HCC的肝脏病变进展,还包含伴随的糖尿病等代谢综合症、心脑血管疾病、慢性肾病等肝外并发症。因此,以此推论,NAFLD发生时的全身性系统性炎症状态,可以部分解释其与肝外其他恶性肿瘤发生风险的关联。

但是,此研究还存在一定缺陷。① 研究可能存在偏倚,因为NAFLD患者比非NAFLD患者可能更常去医院,从而更容易观察到肿瘤的发生;② 研究未说明脂肪肝的诊断手段,如果以腹部超声评估,当脂肪变<20%时,超声可能无法检测出;③ 肿瘤的最终发生是由遗传、环境、免疫状态等多因素决定。因此,基于目前的研究,我们尚无法得出NAFLD与其他恶性肿瘤发生存在直接因果关系的结论,仍需要进一步的研究来阐明NAFLD与恶性肿瘤的关联并确定哪些NAFLD人群是发生HCC和肝外其他恶性肿瘤的高风险人群,以及可能的机制。

ARREST研究Ⅱb期结果:aramchol治疗NASH安全有效

本届AASLD年会上,法国索邦大学研究人员报告了全球多中心ARREST研究Ⅱb期结果,NASH患者口服脂肪酸-胆酸偶合物(aramchol)治疗1年,安全耐受性良好,可显著减少肝脏脂肪含量(LF-MRS),改善肝脏组织学、肝脏生化指标和血糖控制情况。

该项随机安慰剂对照研究从美国、欧洲和拉丁美洲的11个国家纳入247例合并糖尿病前期或糖尿病、经 活 检 证 实 为 NASH[NAFLD 活 动 度 积 分(NAS)≥4;肝纤维化分期F<4]的超重或肥胖患者,以2:2:1的比例,随机分组并接受 aramchol 400 mg qd、600 mg qd或安慰剂治疗。其中65%患者为女性,平均年龄54.4岁,平均体质指数(BMI)为32.7 kg/m2,平均糖化血红蛋白(HbA1c)水平6.6%,平均LF-MRS为28.5%,60%患者发生2~3期肝纤维化,平均NAS为5.12,最终89%的患者完成研究。

结果显示,与安慰剂组对比,aramchol 400 mg组和600 mg组的LF-MRS均显著减少;安慰剂组LF-MRS绝对减少≥5%的患者比例为24%,而aramchol 600 mg组和400 mg组的患者比例分别为 47%(P<0.028)和37%,表明aramchol减少LF-MRS的效应与剂量有关。aramchol 600 mg组与安慰剂组达到NASH消退且无肝纤维化进展的患者比例分别为16.7%和5.0%[比值比(OR)=4.74,P=0.051)],达到肝纤维化减轻≥1期且无NASH加重的患者比例分别为29.5%和17.5%(P=0.21)。aramchol 600mg组、400 mg组和安慰剂组分别有1例(1.3%)、6例(7.5%)和3例(7.5%)患者进展至肝硬化。与安慰剂组相比,aramchol 600 mg组和400 mg组的ALT、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)和HbA1c水平均显著下降,呈剂量效应关系。

  • 点评

至今尚无美国食品与药物管理局(FDA)批准的药物专门用于NASH治疗,针对NASH的新药研发是目前肝病领域最热门的话题。一系列针对脂肪沉积以及代谢应激、抗氧化以及NASH炎症和损伤通路、肝纤维化和肠道等不同靶向的大量治疗NASH的新药处于不同的研发阶段,有的已步入临床研发阶段,正在开展不同期别的临床试验。

本研究为口服脂肪酸 - 胆 酸 偶 合 物(aramchol)治疗NASH的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、剂量探索的Ⅱb期研究(ARREST研究)。选择的研究对象为合并糖尿病前期或糖尿病、经活检证实为NASH[NAFLDNAS≥4;F<4]的超重或肥胖患者。

尽管研究似乎达到了主要研究终点,且其研究结论与Aramchol的Ⅱa期研究结论和作用靶向相符(减少LF-MRS),但研究中未提供 400 mg组和600 mg 组 LF-MRS 减少的脂肪含量究竟有多少的数据;而且600 mg组肝脏脂肪含量绝对减少≥5%的患者比例为47%,与安慰剂组相比(24%,P<0.028),达到了统计学上的差异,但问题是经过长达1年的治疗,却以肝脏脂肪含量绝对减少≥5%作为评价药物有效的标准,是值得进一步探讨的,同样,研究也未提供有多少患者脂肪变完全消失的信息。因此,除非提供更详尽的数据,目前尚无法评估其减少脂肪含量的真正临床获益有多大。

在更好的NASH替代终点被发现且用于实践前,基于组织学的替代终点(NASH消退且无肝纤维化进展、肝纤维化减轻≥1期且无NASH加重),是Ⅲ期确证性临床试验中判断药物有效与否的基本要求。遗憾的是,本研究中作为次要研究终点的这2个替代终点均未达到统计学差异,然而可喜的是,对于NASH消退且无肝纤维化进展的替代终点,看到了“有效”的趋势,对于此终点,需要更大的样本量来证实。

研究未能提供有11%患者未能完成临床试验的原因,也未提供合并除糖尿病外的其他代谢综合症(MS)的情况以及针对包括糖尿病在内的MS的药物治疗信息,临床试验中生活方式干预的情况也不得而知。而所有这些问题,都可能会影响研究的结果,造成对新药是否有效的判断偏差。

因此,本研究提供了aramchol在NASH临床治疗中有效性和安全性的初步信息,但我们仍应谨慎解读目前报 道的aramchol Ⅱb 期临床研究,逐步推进后续的研发策略。

来源中国医学论坛报社,转载请联系授权!

200 评论

查看更多