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成人全面性惊厥性癫痫持续状态治疗

2021-07-01作者：论坛报沐雨经验

癫痫非原创

癫痫持续状态( status epilepticus，SE ) 是严重的神经科急症，其中全面性惊厥性癫痫持续状态( generalized convulsive status epilepticus，GCSE ) 具有潜在致死性，如何采取有效手段迅速终止临床发作和脑电图的痫样放电是降低死亡率和改善预后的关键。

GCSE即每次全身性强直- 阵挛 ( generalized tonic -clonic seizure，GTC) 发作持续 5 min 以上，或 2 次以上发作，发作间期意识未能完全恢复。不区分原发性或继发性 GTC。GCSE 可分为3个阶段: GTC发作超过 5 min，为第一阶段GCSE，启动初始治疗，最迟至发作后 20 min 评估治疗有无明显反应; 发作后 20 ～ 40 min 属于第二阶段 GCSE，开始二线治疗; 发作后大于 40 min 进入第三阶段 GCSE，属难治性癫痫持续状态 ( refractory SE， RSE) ，转入重症监护病房进行三线治疗。

超级难治性癫痫持续状态 ( super -RSE ) : 2011 年在英国牛津举办的第 3届伦敦 - 因斯布鲁克 SE 研讨会上首次被提出。当麻醉药物治疗 SE 超过24 h，临床发作或脑电图痫样放电仍无法终止或复发时( 包括维持麻醉剂或减量过程中) ，定义为 super -RSE。

第一阶段 GCSE 的初始治疗

研究结果

专家建议

对于GCSE 成人患者的初始治疗，肌注咪达唑仑、静注劳拉西泮、静注地西泮 ( 不论是否后续苯妥英钠 ) 和静注苯巴比妥均能有效终止发作 ( A 级证据 ) ; 静注地西泮和静注劳拉西泮的有效性相当。未建立静脉通路情况下，肌注咪达唑仑的有效性优于静注劳拉西泮( A 级证据) ; 当发作持续时间大于10 min 时，静注劳拉西泮的有效性优于静注苯妥英钠 ( A 级证据) 。

由于国内尚不生产劳拉西泮注射剂，苯妥英钠注射剂也获取困难。初始治疗首选静注 10 mg地西泮 ( 2 ～ 5 mg / min ) ，10 ～ 20 min 内可酌情重复一次，或肌注10 mg 咪达唑仑。院前急救和无静脉通路时，优先选择肌注咪达唑仑。

常用药物

	地西泮	咪达唑仑
适应证：	1、可用于抗癫痫和抗惊厥；静脉注射为治疗癫痫持续状态的首选药，对破伤风轻度阵发性惊厥也有效； 2.静注可用于全麻的诱导和麻醉前给药	1．麻醉前给药。 2．全麻醉诱导和维持。 3．椎管内麻醉及局部麻醉时辅助用药。 4．诊断或治疗性操作(如心血管造影、心律转复、支气管镜检查、消化道内镜检查等)时病人镇静。 5．ICU病人镇静。
规格：	2ml:10mg	2ml:2mg 5ml:5mg
用法用量：	成人常用量：基础麻醉或静脉全麻，10~30 mg。镇静、催眠或急性酒精戒断，开始10 mg，以后按需每隔3~4小时加5~10 mg。24小时总量以40~50 mg为限。癫痫持续状态和严重频发性癫痫，开始静注10 mg，每隔10~15分钟可按需增加甚至达最大限用量。破伤风可能需要较大剂量。静注宜缓慢，每分钟2~5 mg。小儿常用量: 抗癫痫、癫痫持续状态和严重频发性癫痫，出生30天~5岁，静注为宜，每2~5分钟0.2~0.5 mg,最大限用量为5mg。5岁以上每2~5分钟1 mg，最大限用量10 mg。如需要，2~4小时后可重复治疗。重症破伤风解痉时，出生30天到5岁1~2 mg，必要时3~4小时后可重复注射，5岁以上注射5~10 mg。小儿静注宜缓慢，3分钟内按体重不超过0.25mg/kg，间隔15~30分钟可重复。新生儿慎用。	本品为强镇静药,注射速度宜缓慢,剂量应根据临床需要、病人生理状态、年龄和使用药物情况而定。 1．肌内注射用0.9%氯化钠注射液稀释。静脉给药用0.9%氯化钠注射液、5％或10%葡萄糖注射液、5%果糖注射液、林格氏液稀释。 2．麻醉前给药在麻醉诱导前20～60分钟使用,剂量为0.05～0.075 mg/kg肌内注射,老年患者剂量酌减;全麻诱导常用5～10 mg(0.1～0.15 mg/kg)。 3．局部麻醉或椎管内麻醉辅助用药,分次静脉注射0.03～0.04 mg/kg。 4．ICU病人镇静,先静注2～3 mg,继之以0.05 mg/(kg· h)静脉滴注维持。
不良反应：	（1）常见的不良反应，嗜睡，头昏、乏力等，大剂量可有共济失调、震颤。（2）罕见的有皮疹，白细胞减少。（3）个别病人发生兴奋，多语，睡眠障碍，甚至幻觉。停药后，上述症状很快消失。（4）长期连续用药可产生依赖性和成瘾性，停药可能发生撤药症状，表现为激动或忧郁。	（1）麻醉或外科手术时最大的不良反应为降低呼吸容量和呼吸频率，发生率约为10.8%～23.3%；静脉注射后，有15%患者可发生呼吸抑制。严重的呼吸抑制易见于老年人和长期用药的老年人，可表现为呼吸暂停，窒息，心跳暂停，尽至死亡。（2）咪达唑仑静脉注射，特别当与鸦片类镇痛剂合用时，可发生呼吸抑制，停止，有些病人可因缺氧性脑病而死亡。（3）长期用作镇静后，病人可发生精神运动障碍。亦可出现肌肉颤动，躯体不能控制的运动或跳动，罕见的兴奋，不能安静等。当出现这些症状时应当处理。常见的不良反应有： ①低血压，静脉注射的发生率约为1%。 ②急性谵妄、朦胧、失定向、焦虑、神经质或不安宁等。此外还有心跳增快、静脉炎、皮肤红肿、皮疹、过度换气、呼吸急促等。 ③肌注局部硬块、疼痛；静脉注射后，静脉触痛等。较少见的症状有：视物模糊、轻度头痛、头昏、咳嗽、飘飘然；肌肉和静脉发硬及疼痛；手脚无力、麻、痛或针刺样感等。
禁忌	1.孕妇、妊娠期妇女、新生儿禁用。 2.本品含苯甲醇，禁止用于儿童肌肉注射	对苯二氮过敏的病人、重症肌无力患者、精神分裂症患者、严重抑郁状态患者禁用。

第二阶段 GCSE 的治疗

研究结果

专家建议

美国退伍军人事务SE协作组的多中心 RCT 研究中，比较了初始治疗失败后续以二线治疗的 4 组方案的发作控制率，分别是: 劳拉西泮失败后续以静注苯妥英钠、苯巴比妥失败后续以静注苯妥英钠、苯妥英钠失败后续以劳拉西泮和静注地西泮加苯妥英钠失败后续以劳拉西泮，结果显示 4 组间的总控制率无显著性差异。

初始苯二氮䓬类药物治疗失败后，可选择丙戊酸 15 ～ 45 mg / kg［＜ 6 mg / ( kg · min) ］静脉推注后续 1 ～ 2 mg / ( kg·h ) 静脉泵注，或苯巴比妥 15 ～ 20 mg / kg ( 50 ～ 100 mg / min ) 静脉注射，或苯妥英钠 18 mg / kg ( ＜ 50 mg / min ) 或左乙拉西坦 1000 ～ 3000 mg 静脉注射。

常用药物

	注射用丙戊酸钠	苯巴比妥
适应证	本品主要用于癫痫的单纯或复杂性失神发作、肌阵挛发作和全身性强直-阵挛发作（大发作）。对复杂部分性发作也有一定疗效。	治疗癫痫，对全身性及部分性发作均有效，一般在苯妥英钠、酰胺咪嗪、丙戊酸钠无效时选用。也可用于其他疾病引起的惊厥及麻醉前给药。
规格：	0.2 g	1ml：0.1g
用法用量：	静脉注射：成人，癫痫持续状态时静注400 mg，每日2次。	肌内注射：抗惊厥与癫痫持续状态，成人一次100~200 mg，必要时可4~6 小时重复1次。麻醉前给药术前0.5~1小时肌内注射100~200 mg。
不良反应：	1.少见的有：(1)过敏性皮疹。(2)血小板减少症或血小板凝聚抑制以致异常出血或瘀斑。(3)肝脏中毒出现眼和皮肤黄染。2.下列的反应如果持续出现时应予注意：(1)较常见的有：腹泻、消化不良、恶心或呕吐、胃肠道痉挛、月经周期改变。(2)较少见或罕见的有：便秘、倦睡、一般轻而短暂的脱发、眩晕、疲乏头痛、共济失调、异常地兴奋、不安和烦燥。	常有倦睡、眩晕、头痛、乏力、精神不振等延续效应。偶见皮疹、剥脱性皮炎、中毒性肝炎、黄疸等。也可见巨幼红细胞贫血，关节疼痛，骨软化。久用可产生耐受性与依赖性，突然停药可引起戒断症状，应逐渐减量停药。
禁忌证：	有肝病或明显肝功能损害时禁用。	肝、肾功能不全、呼吸功能障碍、卟啉病患者、对本品过敏者。注意事项用药期间避免驾驶车辆、操作机械和高空作业，以免发生意外。孕妇及哺乳期妇女用药慎用。儿童用药肌内注射：抗惊厥，按体重一次3~5 mg/kg。老年患者用药慎用。

第三阶段 RSE 的治疗

大约三分之一的 GCSE 患者将进入 RSE。此时，需转入重症监护病房，立即静脉输注麻醉药物，以持续脑电图监测呈现爆发- 抑制模式或电静息为目标。同时应予以必要的生命支持与器官保护，防止因惊厥时间过长导致不可逆的脑损伤和重要脏器功能损伤。

研究结果	专家建议
该阶段主要治疗方案为静脉输注咪达唑仑、静脉输注异丙酚和静脉输注戊巴比妥。咪达唑仑较难实现脑电图的爆发－抑制模式，异丙酚则可能产生输注综合征，戊巴比妥心血管不良反应较大且国内难以获得。优先选取哪种方案，目前尚缺乏高质量的 RCT 研究证据。	建议: 咪达唑仑［0.2 mg / kg 负荷量静注，后续持续静脉泵注 0. 05 ～ 0 .40 mg / ( kg · h ) ］，或者丙泊酚［2 mg / kg 负荷量静注，追加 1 ～ 2 mg / kg 直至发作控制，后续持续静脉泵注 1 ～ 10 mg / ( kg·h) ］。

super-RSE 的治疗

对于 super -RSE 的治疗，尚处于临床探索阶段，多为小规模回顾性观察研究。可能有效的手段包括: 氯胺酮麻醉、吸入性麻醉剂、电休克、免疫调节、低温、外科手术、经颅磁刺激和生酮饮食等。

建议: 权衡利弊后，谨慎使用。

终止 GCSE 后的处理

终止标准为临床发作停止、脑电图痫样放电消失和患者意识恢复。当在初始治疗或第二阶段治疗终止发作后，建议立即予以同种或同类肌肉注射或口服药物过渡治疗，如苯巴比妥、卡马西平、丙戊酸、奥卡西平、托吡酯和左乙拉西坦等; 注意口服药物的替换需达到稳态血药浓度 ( 5 ～ 7 个半衰期 ) ，在此期间，静脉药物至少持续 24 h。当第三阶段治疗终止 RSE 后，建议持续脑电监测直至痫样放电停止 24 ～ 48 h，静脉用药至少持续 24 ～ 48 h，方可依据替换药物的血药浓度逐渐减少静脉输注麻醉药物。

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九版神经病学关于癫痫持续状态的治疗

癫痫持续状态的治疗目的为：保持稳定的生命体征和进行心肺功能支持；终止呈持续状态的癫痫发作，减少癫痫发作对脑部神经元的损害；寻找并尽可能根除病因及诱因；处理并发症。

一般措施

（1）对症处理：保持呼吸道通畅，吸氧，必要时做气管插管或切开，尽可能对患者进行心电、血压、呼吸、脑电的监测，定时进行血气分析、生化全项检查；查找诱发癫痫持续状态的原因并治疗；有牙关紧闭者应放置牙套。

(2)建立静脉通道：静脉注射生理盐水维持，值得注意的是葡萄糖溶液能使某些抗癫痫药沉淀，尤其是苯妥英钠。

(3)积极防治并发症：脑水肿可用20%甘露醇125~250 ml快速静滴；预防性应用抗生素，控制感染；高热可给予物理降温；纠正代谢紊乱如低血糖、低血钠、低血钙、高渗状态及肝性脑病等，纠正酸中毒，并给予营养支持治疗。

药物选择

理想的抗癫痫持续状态的药物应有以下特点：①能静脉给药；②可快速进入脑内，阻止癫痫发作；③无难以接受的不良反应，在脑内存在足够长的时间以防止再次发作。控制癫痫持续状态的药物都应静脉给药，难以静脉给药的患者如新生儿和儿童，可以直肠内给药。因此，药物的选择应基于特定的癫痫持续状态类型及它们的药代动力学特点和易使用性。

(1)地西泮治疗：首先用地西泮10~20 mg静脉注射，每分钟不超过2 mg，如有效，再将60~100 mg地西泮溶于5%葡萄糖生理盐水中，于12小时内缓慢静脉滴注。儿童首次剂量为0.25~0.5 mg/kg，一般不超过10 mg。地西泮偶尔会抑制呼吸，需停止注射，必要时加用呼吸兴奋剂。

(2)地西泮加苯妥英钠：首先用地西泮10~0 mg静脉注射取得疗效后，再用苯妥英钠0.3~0. 6 g加入生理盐水500 ml中静脉滴注，速度不超过50 mg/min。用药中如出现血压降低或心律不齐时需减缓静滴速度或停药。

(3)苯妥英钠：部分患者也可单用苯妥英钠，剂量和方法同上。

(4) 10%水合氯醛：20~30 ml加等量植物油保留灌肠，每8～12小时1次，适合肝功能不全或不宜使用苯巴比妥类药物者。

(5)副醛：8~10 ml(儿童0.3 ml/kg)植物油稀释后保留灌肠。可引起剧咳，有呼吸疾病者勿用。

经上述处理，发作控制后，可考虑使用苯巴比妥0.1 ~0. 2 g肌注，每日2次，巩固和维持疗效。同时鼻饲抗癫痫药，达稳态浓度后逐渐停用苯巴比妥。上述方法均无效者，需按难治性癫痫持续状态处理。发作停止后，还需积极寻找癫痫状态的原因予以处理。对同存的并发症也要给予相应的治疗。

难治性癫痫持续状态

难治性癫痫持续状态是指持续的癫痫发作，对初期的一线药物地西泮、氯硝西泮、苯巴比妥、苯妥英钠等无效，连续发作1小时以上者。癫痫持续状态是急症，预后不仅与病因有关，还与成功治疗的时间有关。如发作超过1小时，体内环境的稳定性被破坏，将引发中枢神经系统许多不可逆损害，因而难治性癫痫状态治疗的首要任务就是要迅速终止发作，可选用下列药物：

(1)异戊巴比妥：是治疗难治性癫痫持续状态的标准疗法，几乎都有效。成人每次0.25～0.5g．1~4岁的儿童每次0. 1 g，大于4岁的儿童每次0.2 g，用注射用水稀释后缓慢静注，每分钟不超过100 mg。低血压、呼吸抑制、复苏延迟是其主要的不良反应，因而在使用中往往需行气管插管，机械通气来保证生命体征的稳定。

(2)咪达唑仑：由于其起效快，1~5分钟出现药理学效应，5～15分钟出现抗癫痫作用，使用方便，对血压和呼吸的抑制作用比传统药物小。近年来，已广泛替代异戊巴比妥，有成为治疗难治性癫痫状态标准疗法的趋势。常用剂量为首剂静注0. 15~0.2 mg/kg，然后按0.06~0.6 mg/( kg.h)静滴维持。新生儿可按0.1~0. 4 mg/(kg.h)持续静脉滴注。

(3)丙泊酚：是一种非巴比妥类的短效静脉用麻醉剂，能明显增强GABA能神经递质的释放，可在几秒钟内终止癫痫发作和脑电图上的痫性放电，平均起效时间2.6分钟。建议剂量1~2 mg/kg静注，继之以2 ~10 mg/(kg.h)持续静滴维持。突然停用可使发作加重，逐渐减量则不出现癫痫发作的反跳。丙泊酚可能的不良反应包括诱导癫痫发作，但并不常见，且在低于推荐剂量时出现，还可出现其他中枢神经系统的兴奋症状，如肌强直、角弓反张、舞蹈手足徐动症。儿童静注推荐剂量超过24小时，可能出现横纹肌溶解、难治性低氧血症、酸中毒、心衰等不良反应。

(4)利多卡因：对苯巴比妥治疗无效的新生儿癫痫状态有效，终止发作的首次负荷剂量为1~3 mg/kg，大多数患者发作停止后仍需静脉维持给药。虽在控制癫痫发作的范围内很少有毒副反应发生，但在应用利多卡因的过程中仍应注意其常见的不良反应：如烦躁、谵妄、精神异常、心律失常及过敏反应等。心脏传导阻滞及心动过缓者慎用。

(5)也可选用氯氨酮、硫喷妥钠等进行治疗。

来源：神经内科及重症医学文献学习（jerry整理）

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