彭玲医生：2018年免疫治疗首次进入中国，无论是临床医生或是患者，都有着这样的困惑，基于国外人群的研究结果是否具有普适性，我国患者使用免疫治疗是否能获得相似的疗效，或是更优，或是更劣？2019年探索帕博利珠单抗联合化疗对比化疗一线治疗转移性鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的KEYNOTE-407试验公布了研究结果。结果显示，帕博利珠单抗治疗组全球人群OS的HR为0.71，而中国人群的OS HR为0.44。单从数值分析，中国人群的OS获益更佳，但因为这项中国扩展队列研究并未预设统计学样本量，因此疗效差异无法得到具有统计学意义的结论。

为了探索中国、亚裔患者是否可以从免疫治疗或者免疫联合治疗中获益更多，我们开展了这项meta分析，比较了亚裔和非亚裔人群免疫治疗的疗效差异。

彭玲医生：研究共纳入19项III期临床研究，其中 9项聚焦NSCLC，4项为胃癌，2项为小细胞肺癌（SCLC），头颈部癌、乳腺癌、食管癌和肝细胞癌各1项。我们将肺癌相关研究和非肺癌研究分为了两个队列，发现两个队列中均显示亚裔人群免疫治疗获益优于非亚裔人群，其中非肺癌队列的亚裔人群获益似乎更明显，但未进行统计学分析。

纳入的19项研究使用的免疫治疗药物包括帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、度伐利尤单抗、阿替利珠单抗和avelumab，其中，使用帕博利珠单抗进行治疗的研究最多，占比达60%。研究结果显示，亚裔人群较非亚裔人群的OS获益为HR 0.84（95%CI 0.75-0.94），PFS获益为HR 0.78（95%CI 0.59-0.97）。

图1  不同临床试验的OS HR，（A）整体人群的OS HR；（B）亚裔人群的OS HR；（C）非亚裔人群的OS HR。

图2  不同临床试验的PFS HR，（A）整体人群的PFS HR；（B）亚裔人群的PFS HR；（C）非亚裔人群的PFS HR。

图3  （A）亚裔和非亚裔人群的OS HR；（B）亚裔和非亚裔人群的PFS HR；（C）不同PD-1/PD-L1药物的OS HR；（D）不同瘤肿OS HR。

图4  （A）OS HR的敏感性分析；（B）PFS HR的敏感性分析。

综上所述，在纳入的5种PD-1/PD-L1 抑制剂和不同瘤种（肺癌/非肺癌）中都可见，亚裔人群较非亚裔人群接受免疫治疗可获得更显著的临床获益。

彭玲医生：获益机制的问题并不是这项meta分析研究的主要目的，但是如何解读这一研究结果也是我们感兴趣的话题。已有部分靶向治疗或化疗相关研究发现亚裔人群接受后线治疗的比例更高，且亚裔患者更希望接受更多线的治疗，这可能导致与后线治疗相关的OS获益。但是这项meta分析发现，亚裔患者较非亚裔患者的获益不仅表现在OS上，同样也有PFS的获益。因此，我们有理由相信这一获益是由免疫治疗或药物本身导致的。

就获益机制的相关问题我们请教了国内的很多教授，并查阅了相关文献，但是获得的信息较少。上海交通大学附属胸科医院韩宝惠院长的一项研究发现，亚裔患者和非亚裔患者的基因突变频率存在明显差异，如STK11、TP53和EGFR等基因。我们知道STK11突变与免疫治疗反应差相关，在亚裔人群和非亚裔人群中STK11突变的发生率存在显著差别，分别为约1%和12%，这一显著差异可能是导致部分亚裔人群较非亚裔人群免疫治疗获益更优的原因。

此外，有研究显示PD-1单抗的清除率在亚裔和非亚裔人群之间存在差异，但是不同的研究结论并不一致，这或是导致不同人群免疫治疗获益差异的可能原因。同时，诸如研究纳入的患者人群基线状态等混杂因素也会对研究结果产生一定的影响，期待未来更多研究探索这一亚裔人群获益机制问题。

彭玲医生：在临床研究中，无论是治疗组还是对照组都应注意入组人群的基线状态，若因基线差异过大，导致不同人群mPFS和mOS的差别，可能单纯比较mPFS和mOS的数值是不可取的。P值，尤其是HR才是真正在统计学上反映治疗组与对照组之间差异的重要数据。因此，未来在解读临床试验时，无论是比较药物的疗效，治疗方案的优劣，都应该注重统计学上的差异。

在采访的最后，我特别感谢这篇文章的通讯作者谢立平教授、共同通讯作者Justin Stebbing教授、长征医院臧远胜教授团队、秦保东教授、肖奎教授、徐嵩教授和杨劲松教授，感谢各位教授对这篇文章的支持和帮助，这篇文章是大家共同的智慧结晶。

编辑整理 | 中国医学论坛报  林云  云泊

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