在医学领域中，仅有为数不多的几种药物可以称得上是为临床实践带来了里程碑式的巨大变革。其中最明显的例子包括阿司匹林、青霉素以及他汀类药物。

近日，Eugene Braunwald教授在《欧洲心脏杂志》（European Heart Journal）发文，详细阐述了钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂的研究历程，以及该类药物为治疗范式带来的四次变革。

论文强调，SGLT2抑制剂可有效治疗2型糖尿病、不同类型心力衰竭和肾衰竭，此类药物的发现、研究以及机制探索或可代表21世纪心血管领域最主要的药理学变革之一。SGLT2抑制剂还在不断为我们带来新的惊喜，未来其有望成为21世纪的“他汀”，成为具有心衰潜在风险患者的一级预防用药。

故事始于1835年，法国化学家C.Petersen从苹果树的根皮中分离出根皮苷（phlorizin），并首次将其应用于疟疾的治疗。到了1886年，德国医学专家Von Mering发现根皮苷具有促尿糖活性并可发挥降血糖疗效。

到了20世纪上半叶，科学家们发现，正常情况下经由肾小球滤过的葡萄糖，几乎在近端肾小管被完全重吸收。20世纪60年代，研究首次证实，肾小管中葡萄糖的重吸收需要主动转运，且葡萄糖和钠在此过程中被协同转运。这也就表明，当负责重吸收的分子（即协同转运蛋白）受到抑制时，葡萄糖和钠或可均将经由尿液排泄。

1962年，Alvarado和Crane教授发现，根皮苷的结构中包含两个芳香环以及一个与芳香环相连的葡萄糖分子，其可作为主动转运过程中的竞争性抑制剂。随后研究证实，将根皮苷注射至糖尿病实验动物体内，动物体内血糖水平可发生降低。

由于根皮苷较难被胃肠道吸收，因此科学家们开始研发可有效口服的协同转运蛋白抑制剂。1996年，日本京都大学和Tanuba Seiygyu公司的研发人员共同开发了一款根皮苷类似物，这也是首个基于化学工程技术研发的SGLT2抑制剂。

2000年，研究人员开发了SGLT2抑制剂T-1095。动物试验结果表明，糖尿病大鼠口服T-1095，其血糖水平发生降低。临床前研究的结果支持SGLT2抑制剂或可用于2型糖尿病（T2DM）患者的有效临床管理。

自2012年至2015年期间，欧洲药品管理局（EMA）和美国FDA分别批准了三种SGLT2抑制剂达格列净、卡格列净和恩格列净用于T2DM患者的降糖治疗。

这些药物的早期安慰剂对照试验结果显示：在适当剂量下，SGLT2抑制剂可降低糖尿病患者HbA1c（降低幅度绝对值近0.6%），并为患者带来体重、血压中度程度的降低，药物通常耐受性良好。

临床试验结果支持SGLT2抑制剂为合理、有效的二线降糖药物，通常情况下可与二甲双胍或磺酰脲类降糖药物联合应用。

然而到了2008年，美国FDA表示，部分新型降糖药物或可潜在增高心血管疾病的发生风险，此后不久EMA也表达了类似的担忧。监管机构要求临床试验申办方证实部分新型降糖药物在心血管方面的安全性，不然药物无法获批。

但这并不是一个可以简单完成的任务，因为证实心血管方面的安全性可能需要开展大型临床试验对数千例患者进行长达数年的长期随访。

2015年，SGLT2抑制剂的首个大型、安慰剂对照临床结局试验（EMPA-REG OUTCOME）结果公布，该项纳入了伴有心血管疾病（如射血分数降低）的T2DM患者。

非常出乎意料的是，分析结果显示，恩格列净可显著降低主要终点事件（包括心血管疾病死亡、非致死性心肌梗死或卒中）达14%！更令人兴奋的是，在SGLT2抑制剂治疗下，任何原因导致的死亡事件减少了32%，因心力衰竭住院事件减少了35%！

无论是心血管疾病领域还是糖尿病领域的专家，都对这些非常可观的疗效结果感到十分意外。在当时并没有人能解释，这个研究结果产生的背后可能有哪些原因，甚至有许多研究者和临床医生根本不太相信这个结果。

然而，不久之后卡格列净和达格列净的临床研究结果再次证实了这些发现，而这些发现堪称临床实践带来了巨大的变革，具体而言：

两项纳入具有心衰病史（射血分数降低的心衰，即HFrEF）患者的临床试验（分别应用达格列净、恩格列净治疗）研究结果证实，无论是糖尿病患者还是非糖尿病患者，SGLT2抑制剂均可为其带来相似的心血管方面获益。这带来了第二次治疗范式的变革（如下）。

2020年，SOLIST试验的结果证实，sotagliflozin能降低T2DM患者所有射血分数范围内（包括HFpEF）的心衰发生风险。2021年，EMPEROR Preserved试验证实，未伴有T2DM的HFpEF患者同样表现出了预后的改善。这带来了第三次治疗范式的变革（如下）。

具有较长病程的T2DM患者出现糖尿病肾病的风险较高。在SGLT2抑制剂作用下，被阻断重吸收的钠可减少球旁细胞释放肾素，从而引起入球小动脉收缩和出球小动脉扩张。这有助于避免了肾小球纤维化和糖尿病肾功能不全，从而预防终末期肾病的发生。

在T2DM、HFrEF以及慢性肾病患者（包括未伴有T2DM患者）中开展的相关研究提示，SGLT2抑制剂可带来显著的肾脏保护作用。这带来了第四次治疗范式的变革（如下）。

1886年，科学家们发现根皮苷具有促尿糖活性，而距此近一个世纪后，研究证实根皮苷是近端肾小管主动重吸收葡萄糖的竞争性抑制剂，并能够降低糖尿病啮齿类动物体内的血糖水平。20世纪90年代，科学家们开发了根皮苷的首个口服活性衍生物SGLT2抑制剂。SGLT2抑制剂最早于2012年获批用于T2DM患者的降糖治疗。

2015年，针对伴有心血管疾病T2DM患者的首个大型临床终点试验的结果公布。在过去6年中，针对多种SGLT2抑制剂的其他大型临床终点试验的结果也相继公布，并带来四次治疗范式的变革。

总体而言，SGLT2抑制剂的问世显著改善了T2DM、心力衰竭（不同程度心室功能异常；伴或不伴T2DM）以及糖尿病肾病患者的临床管理。基于此，论文作者强调，未来SGLT2抑制剂有望成为21世纪的“他汀”，成为具有心衰潜在风险患者的一级预防用药。