01

HER2 ADC：从后线标准到一线治疗的跃迁

HER2基因突变在不同人群中的突变率存在差异，在我国NSCLC患者中这一比例达4.3%^[1]，为HER2靶向ADC药物的临床应用提供了明确人群基础。国际重磅研究DESTINY-Lung02研究^[2,3]确定了德曲妥珠单抗（T-DXd，DS-8201）在HER2突变NSCLC后线治疗中的地位，而中国桥接研究（DESTINY-Lung05）^[4]则进一步验证了T-DXd 5.4 mg/kg剂量的优异疗效与可控安全性——经独立中央审查（ICR）评估，该剂量下客观缓解率（ORR）高达58.3%，为T-DXd在国内的临床应用提供了直接循证医学证据。目前，该药已在国内获批用于既往接受过至少一种系统治疗的HER2突变局晚期或转移性NSCLC患者的治疗，并获得美国国立综合癌症网络(NCCN)、中国临床肿瘤学会（CSCO）等国内外权威指南^[5,6]一致推荐。

当前，T-DXd的临床探索已全面向一线前移。在HER2突变 NSCLC领域，全球Ⅲ期DESTINY-Lung04研究正在头对头比较一线T-DXd（5.4 mg/kg）与含铂化疗（±培美曲塞）在未经系统治疗的HER2突变非鳞状NSCLC患者中的疗效与安全性。在HER2过表达人群中，Ⅰb期DESTINY-Lung03研究^[7]提示，T-DXd联合帕博利珠单抗一线治疗HER2过表达NSCLC患者的ORR为44.4%，其中免疫组化(IHC)3+的患者ORR可达56.3%。全球Ⅲ期DESTINYLung06研究正进一步探索一线T-DXd联合免疫治疗对比标准免疫联合化疗在HER2过表达（PD-L1 TPS＜50%）的不可手术切除或转移性非鳞状NSCLC患者中的疗效与安全性，旨在探索该人群的最佳治疗策略。

在国产HER2 ADC领域，瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）的临床表现同样可圈可点，其Ⅱ期HORIZON-Lung研究^[8]数据充分证实了该药的优异疗效与良好安全性。经IRC评估，瑞康曲妥珠单抗用于二线治疗，ORR高达74.5%，中位缓解持续时间（DoR）为9.8个月，中位无进展生存（mPFS）期延长至11.5个月，12个月的OS率为88.2%。亚组分析提示，在脑转移亚组（ORR为87.5%）和HER2-TKIs经治患者（ORR为77.3%）中均观察到显著获益。安全性方面，该药整体安全可控，最常见不良反应以血液学毒性为主，治疗相关间质性肺病发生率为8.5%。基于该研究结果，国家药品监督管理局（NMPA）已批准瑞康曲妥珠单抗用于既往接受过至少一种系统治疗的局部晚期或转移性HER2突变成人非小细胞肺癌患者的治疗。

02

TROP2 ADC：攻克EGFR-TKI耐药，引领趋势

TROP2作为一种位于细胞表面的跨膜糖蛋白，具有抗体结合特异性强，细胞内吞活性高的生物学特征，其在肺癌中的表达阳性率高达89%，为靶向TROP2的ADC药物提供了广阔的临床开发空间。不过，在早期临床探索中，该领域曾面临阶段性挑战——在未经生物标志物筛选的经治NSCLC人群中，两项Ⅲ期注册研究（TROPION-Lung01、EVOKE01）均未观察到总生存（OS）期的显著获益，提示精准定位获益人群对TROP2 ADC的临床应用至关重要。一项Ⅰ/Ⅱ期KL264-01研究突破性的结果提示，TROP2 ADC芦康沙妥珠单抗（sac-TMT, SKB264）治疗经治的NSCLC患者，EGFR突变人群的生存获益相比野生型患者更佳。进一步机制探索揭示，EGFR突变可增强芦康沙妥珠单抗的细胞内吞作用及抗肿瘤活性，使这类患者成为TROP2 ADC单药治疗的优先获益人群^[9]，为后续临床研究指明了精准方向。

基于上述转化医学证据开展的关键Ⅱ期OptiTROP-Lung03研究^[10]显示，更是改变了全球EGFR突变耐药NSCLC的治疗格局。该研究针对经EGFR-TKI及含铂化疗治疗失败的EGFR突变NSCLC患者，头对头比较了芦康沙妥珠单抗与多西他赛的疗效及安全性差异。结果显示，芦康沙妥珠单抗组的中位PFS期显著延长至6.9个月（HR=0.30），ORR提升至45.1%（多西他赛组仅15.6%），同时展现出显著的生存获益（HR=0.49），意味着死亡风险降低51%，标志着这项由中国学者牵头的研究引领了全球TROP2 ADC研发的方向。凭借优异的研究数据，芦康沙妥珠单抗已于2025年3月获NMPA批准用于治疗经EGFR-TKI和含铂化疗治疗后进展的EGFR基因突变阳性局部晚期或转移性非鳞状NSCLC成人患者，成为全球首个在肺癌适应证上获批的TROP2 ADC药物。目前，该药已被纳入最新版CSCO NSCLC诊疗指南和中华医学会肺癌指南推荐，用于Ⅳ期EGFR敏感突变NSCLC耐药后的治疗^[6]，为临床实践提供了全新的精准治疗选择。

TROPION-Lung01&05研究汇总分析117例既往接受过靶向治疗和化疗的EGFR突变NSCLC患者接受德达博妥单抗（Dato-DXd）治疗的疗效和安全性数据。疗效分析显示ORR和疾病控制率（DCR）分别为43%和86%，中位PFS期和中位OS期分别为5.8个月和15.6个月。安全性分析显示≥3级TRAEs发生率为23%，无药物相关死亡发生^[11]。基于该汇总分析数据支持，美国食品与药物管理局（FDA）加速批准德达博妥单抗用于治疗既往接受过 EGFR靶向治疗和含铂化疗的EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC成人患者。Ⅱ期ORCHARD研究^[12]中，德达博妥单抗联合奥希替尼用于一线奥希替尼耐药患者，6 mg/kg剂量组ORR达54%，mPFS期为11.7个月，为耐药后提供了有前景的联合续贯策略。一项针对既往接受奥希替尼后疾病进展的EGFR突变非鳞NSCLC患者的Ⅲ期注册研究（NCT06417814）正在开展中，旨在比较德达博妥单抗联合或不联合奥希替尼与含铂双药化疗的疗效与安全性。

针对EGFR-TKI耐药的NSCLC人群，更多TROP2 ADC研究正在开展。近期发表于《新英格兰医学杂志》杂志的Ⅲ期OptiTROP-Lung04研究进一步印证芦康沙妥珠单抗在EGFR突变耐药NSCLC的治疗价值^[12]。这是全球首个TROP2 ADC单药治疗EGFR-TKI耐药NSCLC实现PFS数据和OS数据显著获益的随机对照Ⅲ期研究。经BIRC评估，芦康沙妥珠单抗组中位PFS期达8.3个月，显著优于含铂化疗组的4.3个月（HR=0.49，95% CI: 0.39~0.62，P<0.0001），疾病进展或死亡风险降低51%。不仅如此，OS数据同样取得具有统计学意义和临床意义的显著改善：芦康沙妥珠单抗组中位OS期尚未达到，含铂化疗组为17.4个月（HR=0.60，95% CI:0.44~0.82，双侧P=0.001），死亡风险降低40%。安全性方面，严重TRAE显著低于化疗（仅为9%），无间质性肺病/肺炎（ILD）/非感染性肺炎发生，也无因TRAE导致的死亡或永久停药。以芦康沙妥珠单抗为代表的中国原研ADC，凭借其明确的机制优势、扎实的临床数据和全球认可的研究质量，为全球EGFR突变NSCLC患者提供了全新的“中国方案”。

此外，2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布了TROP2 ADC芦康沙妥珠单抗联合PD-L1单抗塔戈利单抗在驱动基因阴性非鳞NSCLC中的Ⅱ期研究结果。OptiTROP-Lung01研究^[13]结果显示，芦康沙妥珠单抗联合塔戈利单抗一线疗效优异，队列1B（芦康沙妥珠单抗5mg/kg，Q2W和塔戈利单抗900mg，Q2W）的63例患者中，确认的ORR为66.7%，DCR为92.1%，12个月PFS率为58.4%。在PD-L1 TPS<1%、1%~49%、≥50%的患者中，ORR分别为57.1%、63.2%、78.3%。分析结果显示，PD-L1 TPS表达水平与临床疗效之间无显著相关性。2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会公布的OptiTROP-Lung02研究再次验证在PD-L1阳性人群，芦康沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗同样有效。该研究是一项多中心、多队列、Ⅱ期研究，队列1（50例PD-L1 TPS ≥1%）患者接受芦康沙妥珠单抗（4mg/kg Q2W）+帕博利珠单抗（400mg Q6W）治疗。中位随访时间10.4个月，联合治疗确认的ORR为68%，DCR为86%，中位DOR和中位PFS期皆未达到。该适应证于2025年6月获突破性治疗认定，未来有望成为一线治疗更优选择。

定量连续评分（QCS）这一新型计算病理学方法对TROP2标准化膜比率（NMR）进行检测，显示出其作为预测性生物标志物的潜力。在2025 ASCO年会上公布的TROPION-Lung02研究^[14]最新数据中，探索性分析表明，在Dato-DXd联合帕博利珠单抗±铂类化疗的一线治疗中，TROP2 NMR阳性患者相比阴性患者，呈现出更优的生存获益趋势： mPFS期分别为12.0个月对8.1个月，HR为0.62。这一结果进一步验证了TROP2 NMR在预测Dato-DXd联合治疗方案疗效方面的潜在价值，为未来个体化治疗提供了新的生物标志物方向。

03

HER3 ADC：临床之路遇阻，Ⅲ期研究未达OS终点

帕特瑞妥珠单抗（Patritumab deruxtecan, HER3-DXd）的研发历程可谓一波三折。Ⅱ期HERTHENA-Lung01研究^[15]在经治EGFR突变NSCLC中显示出活性（ORR为29.8%），但2025 ASCO年会公布的Ⅲ期HERTHENA-Lung02研究^[16]虽达到PFS终点（5.8个月对比5.4个月，HR=0.77），却未能转化为OS获益（HR=0.98）。基于此，HER3 ADC用于经治EGFR突变NSCLC上市申请已被撤回。

04

c-Met ADC：获FDA加速批准，聚焦野生型患者

2025年5月14日，FDA已加速批准抗体偶联药物Teliso-V（Telisotuzumab Vedotin），用于治疗既往接受过全身治疗的局部晚期或转移性、EGFR野生型、高c-Met蛋白过表达（OE）的非鳞状NSCLC成人患者的治疗。获批是基于Teliso-V单药治疗c-MET过表达EGFR野生型NSCLC的临床Ⅱ期LUMINOSITY研究。2025年欧洲肺癌大会（ELCC）公布的更新数据显示c-MET高表达患者中ORR为34.5%，mOS 期达14.3个月。

Temba-A（Telisotuzumab adizutecan）同样是一款靶向c-Met（即MET）蛋白的ADC，携带拓扑异构酶1抑制剂有效载荷。2025年ESMO年会报道了Temab-A单药治疗在经治的MET扩增实体瘤患者中的Ⅰ期研究结果。共纳入了100例实体瘤患者，其中包括29例NSCLC患者。在所有剂量水平和肿瘤类型中，经确认的ORR为46%，其中NSCLC观察到更高的缓解率（69%）。总人群的中位PFS期为9.5个月。整体安全性可控。

05

双抗ADC：双靶点协同，疗效与毒性并存

目前处于研发阶段的双抗ADC主要可分为两类：一类是与两种不同的抗原/靶标结合的双异位ADC，例如靶向EGFR和HER3的BL-B01D1（iza-bren）、靶向EGFR和c-Met的AZD9592；另一类是与同一抗原/靶标上的两个不同表位结合的双表位ADC，如靶向HER2/HER2的ZW-49。

BL-B01D1是目前研发进度最快的EGFR×HER3双抗ADC。2025年WCLC报告了两项研究，分别为BL-B01D1单药及BL-B01D1联合奥希替尼在EGFR突变阳性NSCLC患者中的结果。BL-B01D1单药治疗局部晚期或转移性EGFR突变NSCLC的Ⅰ/Ⅱ期研究^[17]，共纳入172例患者（其中122例接受2.5mg/kg剂量治疗，该组有50例患者既往接受过EGFR-TKI治疗但未接受过化疗），中位随访时间为15.4个月，已确认的客观缓解率（cORR）为58%，mDoR为13.7个月，mPFS期为12.5个月，mOS期未达到。安全性方面，≥3级TRAE主要为血液学毒性，可通过标准支持治疗有效管理。BL-B01D1联合奥希替尼一线治疗EGFR突变的Ⅱ期研究^[18]，共纳入154例患者，中位随访11.3个月时，2.5mg/kg剂量组（40例患者）的ORR高达100%，cORR为95%（2例PR待确认），mPFS期及mOS期均未达到，表现出良好的协同作用，期待后续更长随访周期的数据结果。目前，BL-B01D1对比含铂双药治疗三代EGFR-TKI进展后EGFR突变NSCLC以及联合奥希替尼一线治疗EGFR突变NSCLC的两项中国Ⅲ期临床试验正在进行中。

06

其他新兴靶点ADC：拓展治疗边界

免疫检查点靶向ADC（HLX43）： HLX43是一款靶向PD-L1的ADC，兼具免疫阻断与细胞毒性双重机制。其Ⅰ期研究显示，在经治的晚期NSCLC全人群中均观察到抗肿瘤活性。经研究者评估，在2 mg/kg推荐剂量下的鳞状NSCLC患者（n=33）中，HLX43的ORR达33.3%， DCR为75.8%；在2.5 mg/kg推荐剂量下，非鳞状NSCLC患者（n=35，包括EGFR野生型及EGFR突变）中，HLX43疗效更为突出，其ORR提升至48.6%，DCR高达94.3%。值得关注的是，在PD-L1阴性（TPS<1%）非鳞状NSCLC患者中仍观察到了39.5%的ORR，且对晚期脑转移患者有效（DCR 100%），有望为更广泛的患者群体提供全新治疗手段^[19]。

针对B7-H3、DLL3、PTK7、Nectin-4、CEACAM5、SEZ6等靶点的ADC药物目前也处于活跃研发阶段，未来可期。

表1 2025年NSCLC领域ADC关键临床研究数据概览

尽管前景广阔，ADC的广泛应用仍面临一系列亟待解决的挑战。

2025年是ADC药物在NSCLC治疗领域实现从“有效选项”向“治疗支柱”乃至“变革引擎”跨越的里程碑之年，中国创新药企在本轮浪潮中实现了从跟跑到并跑乃至局部领跑的转变。未来的成功将取决于我们能否在联合治疗策略以及全程毒性管理之间找到最佳平衡点，同时探索预测疗效和安全性的精准生物标志物。放眼未来，ADC将与靶向治疗、免疫治疗深度融合，共同开启一个更为精准、个体化和充满希望的NSCLC治疗新时代。

方文峰

中山大学肿瘤防治中心

• 主任医师、教授、中肿国家重点实验室PI、博士研究生导师

• 国家高层次人才项目青年人才

• 广东省特支计划百千万工程青年拔尖人才

• 广东省杰出青年医学人才

• 广州市珠江科技新星

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专业委员会委员

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）鼻咽癌专业委员会委员

• 中国抗癌协会非小细胞肺癌专业委员会常委

• 广东省抗癌协会鼻咽癌专业青年委员会副主任委员

• 广东省医学会精准医学与分子诊断专业委员会副主任委员

• 广东省临床医学会真实世界临床研究专业委员会副主任委员

• 研究方向：肺癌及鼻咽癌的靶向治疗及免疫治疗的临床及转化研究

• 主要课题：主持国家重大研发计划（子课题）、国自然（6项）

• 代表论著：NEJM、JAMA、BMJ、Nature Medicine（2篇）、Cancer Cell、JCO、Lancet Oncology（2篇，2021，2018）

张力

中山大学肿瘤防治中心

中山大学肿瘤防治中心内科、二级教授、博导、肺癌首席专家

国家杰出医师（国家医学高层次人才）

国家重点研发计划“肺癌精准医学研究”项目首席科学家

国家卫生健康委能力建设与继续教育中心肿瘤专家委员会肺癌组组长

中国临床肿瘤学会(CSCO)常务理事

中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫治疗专家委员会主任委员

中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌专家委员会、肿瘤支持与康复治疗专家委员会副主任委员

中国抗癌协会(CACA)常务理事

中国抗癌协会(CACA肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员

中国抗癌协会(CACA小细胞肺癌专业委员会、罕见肿瘤和罕见突变专业委员会副主任委员

广东省特支计划杰出人才(南粤百杰)、广东省医学领军人才

广东省临床医学会《精准医学分会》主任委员

第22届吴阶平-保罗·杨森医学药学奖(吴·杨奖)获得者以第一或通讯作者在NEJM、Lancet、JAMA、BMJ、Nature Review Clinical Oncology、Nature Medicine、Lancet Oncology、Lancet Respiratory Medicine、JCO、Annals of Oncology、Cancer Cell、JAMA Oncology等杂志发表SCI论著300余篇