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作者：中山大学附属第一医院 张健 曾进胜
快速恢复有效血流灌注是急性缺血性卒中（AIS）急性期减少脑损伤的关键。但由于时间窗限制，能够通过其获益的患者不到AIS患者的3%，因此，探索血管再通以外的治疗措施，对AIS的治疗具有重要意义。组织激肽释放酶（TK）能有效促使激肽原释放生物活性物激肽，并通过B1/2受体在微循环、血压和血流的调节中发挥关键作用[1]。
TK治疗类药物-注射用人尿激肽释放酶于2005年在国内获批用于AIS治疗，目前已被临床广泛使用[2]，其机制主要在于改善缺血区的侧支循环。近年来，随着基础和临床研究不断深入，有关TK与心、脑、肾等重要脏器疾病的发生、发展和预后存在密切的关系证据也不断丰富。本文就TK的主要生理功能及其与AIS关系的研究进展综述如下。
一、TK水平与缺血性卒中发病的关系进展
TK水平与缺血性卒中发病的关系是近年来研究的热点。TK作为一种潜在的心脑血管保护因子，其在缺血性卒中发病中的作用机制逐渐受到关注。多项研究发现，TK水平与缺血性卒中的发生和复发风险密切相关。例如，一项纳入1268例卒中患者（其中脑梗死941例，脑出血327例）和1210名健康对照者的研究显示，卒中患者血浆TK水平显著低于对照组，缺血性卒中患者更为明显，且TK水平与首次卒中发作及复发风险呈负相关[3]。另一项在中国开展的横断面研究也发现，校正传统风险因素后，TK水平与缺血性卒中风险呈负相关，提示低TK水平是缺血性卒中的独立危险因素。
此外，TK水平还可用于预测缺血性卒中的发生，当血浆TK水平低于0.235 mg/l时，其预测灵敏度和特异度均达87%[4]。在尿液中，TK水平同样具有预测价值，缺血性卒中患者尿TK水平显著低于健康对照组，且尿TK水平越高，卒中复发风险越低，无事件生存期越长[5]。此外，激肽释放酶原的孟德尔随机化研究也表明，高血浆激肽释放酶原水平与多种卒中类型风险增加相关，进一步支持TK低水平与卒中高风险的关系[6]。
然而，尽管这些研究提供了TK作为生物标志物的潜力，但仍存在一些问题。例如，TK水平的检测方法和标准尚未统一，不同研究中TK水平的差异可能受到多种因素的影响，如样本来源、检测技术和疾病阶段等。此外，也需要更多大规模、前瞻性研究来进一步验证TK在缺血性卒中发病中的作用机制及其作为生物标志物的临床应用价值。
二、治疗急性缺血性卒中的机制进展
颅内侧支循环的建立和开放状态与急性脑梗死所致脑缺血损伤的程度和预后密切相关。但动物研究表明，并非所有侧支开放都有意义，只有能形成缺血区有效灌注的侧支循环建立才有价值[7]。作为心脑血管的保护因子，脑缺血再灌注后，TK活性和B2受体表达上升，其中TK活性在再灌注后2 h达到高峰，并随着再灌注时间延长明显下降，于24 h回到基线水平，而B2受体表达48 h才达高峰，可见两者在脑缺血后代偿性升高的时限并不匹配[8]，提示有必要外源性补充TK以满足AIS急性期代偿需求。
动物实验研究还发现，B2受体正常情况下低水平表达，缺血性卒中发生后其表达水平仅在缺血半暗带区上调，这决定了TK治疗可靶向性扩张半暗带区血管，改善半暗带区血流灌注，因此不会发生盗血风险[9]。
既往多项基础研究已经表明TK可减少谷氨酸诱导的神经兴奋性毒性，减少细胞凋亡，并通过抑制Toll样受体4（TLR4）/核因子-κB（NF-κB）通路发挥抗炎作用。近年来，研究新发现TK可能对神经损伤的多个环节和途径都有作用。一项研究发现，大鼠脑缺血后，TK可抑制富含脯氨酸的酪氨酸激酶2/线粒体钙离子单向转运体表达，维持线粒体电位并阻断Ca2+流入，从而发挥保护线粒体的作用[14]。
另一项研究发现，TK可通过缓激肽受体B2（B2R）降低缺血性脑卒中后神经元和小胶质细胞高迁移率族蛋白B1（HMGB1）的释放，从而降低HMGB1诱导的缺血性卒中后细胞凋亡和炎症反应[15]。此外，TK还可使糖尿病大鼠脑缺血再灌注24 h后脑水肿显著减轻，脑梗死体积显著缩小[16]；一项使用永久性大脑中动脉阻塞（MCAO）小鼠模型的研究也发现，TK治疗可改善脑类淋巴液回流，延缓血管源性水肿出现时间和脑水肿进展[17]。
RIC是通过对某一器官或组织进行反复、短暂的缺血刺激，使得其他器官或组织产生缺血适应，进而提高对缺血损伤的耐受能力[18]。近年研究发现，RIC在AIS患者神经功能恢复方面具有良好作用，引起国内外神经科学工作者的广泛关注。一项旨在评估RIC在中度AIS中疗效的多中心随机临床试验显示，RIC组中患者在90 d时改良Rankin量表（mRS）≤1分达67.4%，而对照组中仅62.0%，提示RIC改善了AIS神经功能预后[19]。
另有研究发现RIC可诱导激肽释放酶、一氧化氮（NO）和抗炎因子等上调，提示RIC的作用机制可能与TK及其路径有关[20]。另一项研究使用远隔缺血后适应（RIPostC）对MCAO大鼠进行持续21 d的治疗，发现治疗效果与循环血液和局部缺血脑区TK水平上调相关。缺血适应前期、中期、后期，均出现TK水平的提升，以及NO水平及侧支循环改善的特征。进一步分析发现，TK受体拮抗剂HOE-140可以逆转RIC的治疗效果，这表明内源性TK介导了RIC的神经保护作用，是脑组织调动抗缺氧能力的始动调节因子和必经之路[21]。
三、在急性缺血性脑卒中的临床应用进展
注射用人尿激肽释放酶于2005年被中国国家药品监督管理局批准上市，用于轻-中度急性血栓性脑梗死的治疗。在研药物DM199是一种旨在改善AIS患者神经功能的重组人激肽释放酶，已经发表的Ⅰ期显示，DM199无论是静脉注射还是皮下注射均表现出良好的耐受性[22]，目前正在美国开展针对未经溶栓和取栓的小血管卒中患者的大型Ⅱ/Ⅲ期临床试验（NCT05065216）。
近期一项针对80例急性脑梗死伴有单侧皮质脊髓束损伤患者的研究表明，TK治疗可显著改善患者美国国立卫生研究院卒中量表评分（NIHSS），治疗组评分变化为3分[四分位间距（IQR）：2~4]，对照组为2分（IQR：1~3，P=0.036）；治疗组评分变化为17.5分（IQR：10~30），对照组为12.5分（IQR：5~20，P=0.035）。改善肌力评分治疗组评分变化为1分（IQR：1~2），对照组为1分（IQR：0~1，P=0.03）。进一步分析发现，TK治疗可促使体内血管内皮生长因子（VEGF）水平升高，从而降低表观扩散系数（ADC）的下降率，ADC是扩散张量成像的关键指标，其下降率降低表明皮质脊髓束损伤减少，因此意味着TK治疗可通过对皮质脊髓束损伤的改善来改善患者神经功能，恢复运动功能[23]。
另一项真实世界Ⅳ期临床试验RESK研究结果显示，良好预后（mRS≤2分）的AIS患者达74.4%，90 d卒中累积复发率仅为2.5%[24]，而RESK的亚组分析发现，短时用药组（8 d）mRS 0~2分的比例达到74.1%，与长时用药组（15 d及以上）相当，表明只要使用8 d TK治疗，就能获得良好的临床疗效；而长时用药组mRS 0~1分的比例达到59.1%，高于短时用药组的48.1%，表明长时用药可以为患者带来更高的无残疾率和生活质量[25]。
近期一项研究表明，TK联合血管内治疗（EVT）可显著改善患者功能结局。该研究选择了两项经典研究（DEVT试验和RESCUE BT试验）中因前循环大血管闭塞性（LVO）接受EVT治疗的AIS患者，分为TK联合EVT治疗组和EVT对照组，并用logistic回归分析、倾向评分匹配、逆概率加权法等3种方法进行了统计分析，结果表明，TK组患者90 d mRS评分显著低于对照组，且TK组中良好功能（mRS 0~3分）的患者比例显著高于对照组（65.1% 对 53.7%，P=0.045）；TK组功能独立（mRS 0~2分）的患者比例显著高于对照组（51.0% 对 40.9%，P=0.013）[26]。
另一项回顾性研究对传统4.5 h溶栓时间窗外（4.5~9 h）接受重组组织型纤溶酶原激活剂溶栓治疗的患者进行了分析，其中溶栓联合TK治疗组的患者，其NIHSS评分在出院时和90 d时都显著低于对照组，日常生活活动能力表也有更明显的改善。此外，TK组在90 d时实现有利功能独立性的比例（67.35%）高于对照组（46.51%），且TK组的血管再通率（64.10%）几乎是对照组（41.48%）的两倍，表明TK可能可以改善血管再通，有助于延长溶栓治疗的时间窗至9 h[27]。
另一项研究表明，TK联合机械取栓可降低前循环LVO AIS患者的病死率和致残率，改善治疗后90 d的神经功能，并具有良好的安全性[28]；此外，静脉溶栓治疗后24 h内进行TK治疗，可减少溶栓后可能发生的神经功能恶化，且不增加出血风险[29]。
一项回顾性分析对比了TK治疗联合静脉溶栓与单独使用静脉溶栓治疗的安全性和有效性，发现联合治疗14 d对比单药治疗可显著降低NIHSS评分和改善mRS评分（P<0.01），且有效降低12个月内复发率（12.84% 对 21.82%），促进患者神经功能恢复，改善预后[30]。而且血管再通治疗前，血浆TK水平与治疗后90 d良好功能结局和低死亡率呈正相关[31]。另有研究发现，对于接受支架植入的症状性大脑中动脉粥样硬化狭窄患者，TK治疗组相比对照组术后6个月支架内再狭窄发生率更低（10.7% 对 37.0%）[32]。
AIS常常合并高血压、糖尿病、冠心病和肾脏疾病。这些共病均存在微血管受损，增加AIS血压管理和并发症管理的复杂性。目前已有诸多基础研究表明TK在多种心脑血管疾病中水平较低，而TK治疗能为AIS合并上述基础疾病的患者带来血压、血糖和微血管状态等多方获益。
临床研究发现，TK治疗可显著降低AIS合并3级高血压患者的mRS评分，且安全性良好[33]。而合并糖代谢异常AIS患者接受TK治疗后，空腹血糖呈下降趋势，与接受标准治疗的对照组相比，NIHSS评分显著改善（P=0.026）[34]。此外，临床研究显示，老年冠心病患者接受TK治疗后，血液流变学参数显著改善，包括高切和低切全血黏度降低、纤维蛋白原显著降低[35]。另一项研究表明，TK治疗可显著改善AIS合并冠心病患者的预后，其欧洲卒中量表评分和日常生活能力量表评分的改善程度显著高于安慰剂组（P<0.05）[36]。
四、总结与展望
TK作为激肽释放酶-激肽系统 (KKS) 和肾素-血管紧张素系统（RAS）中的关键因子，在血压和血流调节中发挥重要作用，是心脑肾血管的内源性保护因子。KKS和RAS平衡被打破，TK水平变化与心脑肾血管疾病，尤其是AIS的发生、发展、复发和预后具有显著相关性，血液TK水平有望成为预测卒中发生发展及预后的重要生物标志物。
AIS发生后，机体通过TK和B1/2受体的代偿性提升对机体产生保护作用，但TK代偿能力不足，且TK活性与B2受体浓度在缺血后代偿性升高的趋势不匹配，这为TK的外源性补充治疗奠定了理论基础。TK作为保护性因子参与代偿、失代偿和神经修复的整个过程，从改善侧支恢复血流灌注，到改善神经血管偶联、多途径改善神经损伤，再到改善血管功能和损伤修复。同时，TK还对血压及血糖调控和靶器官保护有多重作用，使得TK不但对AIS本身有治疗价值，也为伴发的其他重要脏器损伤性疾病的治疗提供了新的途径。
来源 中国神经精神杂志
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