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细胞外基质紊乱与胸膜纤维化研究进展

2026-08-21作者：论坛报小璐资讯

原创

作者马万里

胸膜纤维化是一类主要由感染或炎症后组织异常修复引起的疾病，常发生于结核性胸膜炎、脓胸及胸膜术后等。其特征为胸膜增厚、弹性下降及肺扩张受限，严重者影响呼吸功能。目前尚无有效药物可逆转该过程，其分子机制尚未完全阐明。

过去认为，细胞外基质（ECM）重建紊乱、生成增多及过度沉积是纤维化的结局。然而，近十余年，研究者们逐渐明确，ECM重建紊乱不仅在纤维化的发展中具有重要作用，还参与纤维化进展的正反馈环路，是纤维化发生发展恶性循环中的重要环节，也是纤维化发病的重要驱动因素^[1,2]。目前认为，异常的ECM，其成分构成及构象发生了改变，导致力学特性变化，并与多种细胞，尤其是成纤维细胞和免疫细胞相互作用，传导病理性细胞信号，从而参与纤维化的发生发展，最终形成促纤维化的恶性循环。ECM由多种成分构成，主要包括胶原蛋白、非胶原糖蛋白、弹性蛋白、蛋白聚糖、氨基聚糖等^[3]。华中科技大学同济医学院附属协和医院马万里教授课题组一直从事肺部纤维化疾病的机制研究，该研究团队综合采用多组学分析、基因工程小鼠模型及细胞组织力学检测等手段，对胸膜纤维化的分子基础进行了系统研究，于2025年和2026年连续发表相关研究成果，现简要介绍如下。

Ⅶ型胶原与胸膜纤维化

Ⅶ型胶原属于典型的膜锚定与连接胶原。在胸膜纤维化的临床标本中，该研究团队发现，Ⅶ型胶原在胸膜纤维化早期即显著上调，并主要来源于胸膜间皮细胞，过量的Ⅶ型胶原能够重塑基质结构，导致组织刚度升高，并通过整合素（Integrin）/磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/Jun激酶（JUN）信号通路进而激活纤维化相关基因表达，形成正反馈放大效应。在功能验证中，间皮细胞特异性敲除Ⅶ型胶原基因可显著减轻小鼠胸膜纤维化，提示Ⅶ型胶原在纤维化启动与维持阶段均具有关键调控作用。相关结果发表于《临床研究杂志》（J Clin Invest）^[4]。

蛋白聚糖Versican与胸膜纤维化

蛋白聚糖Versican（VSCAN），属于ECM中的蛋白聚糖类物质，是氨基聚糖与核心蛋白质的共价结合物。蛋白聚糖可以与胶原蛋白、弹性蛋白等ECM成分相互作用，形成稳定的三维网络结构，为组织提供机械支撑和弹性。该团队的研究表明，过多生成的VSCAN通过提高胸膜组织的黏弹性，介导 CD44的表达，进而通过泛素特异性蛋白酶（USP）10诱导Smad4的增加，增加的Smad4与转化生长因子（TGF）β信号通路中的关键分子Smad2/3结合,导致ECM的过度产生，从而参与胸膜纤维化的发生发展。该研究结果发表于《临床研究杂志·洞见》（JCI Insight）^[5]。

胞周基质蛋白CCN1与胸膜纤维化

按空间分布，ECM可分为间质基质、基底膜基质及胞周基质。细胞通讯网络因子1（CCN1）是典型的胞周基质蛋白，介导细胞与ECM的相互作用。该团队的研究表明，CCN1在胸膜纤维化中高表达，敲减CCN1可以改善实验性胸膜纤维化，而使用重组的CCN1蛋白可以直接诱导胸膜纤维化发生，CCN1通过结合vWC结构域直接改变I型胶原蛋白的构象。随后，构象改变的CCN1-I型胶原复合物激活了整合素β1（ITGB1）/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，诱导细胞骨架重塑并促进纤维化。此外，研究显示，中和CCN1可减轻实验性胸膜纤维化。该研究结果发表于《细胞与分子生物学快报》（Cell Mol Biol Lett）^[6]。

图胞周基质蛋白CCN1参与胸膜纤维化的机制图

上述系列研究提出了“ECM构成及构象变化—ECM力学性能变化—力学信号改变”轴参与纤维化发生的理念，揭示了胸膜纤维化发生的新机制。相关发现不仅拓展了人们对胸膜纤维化病理过程的理解，也为其他器官纤维化（如肺、肝、心脏等）的研究提供了新的思路。同时，靶向 ECM或其相关信号通路有望成为新型抗纤维化治疗策略。

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