肾移植是治疗终末期肾病（ESRD）的最有效途径，同种异体肾移植虽然取得了一定成功，但肾脏来源短缺仍是限制临床肾移植的主要障碍。尽管我国通过纳入边缘供者、ABO血型不相容肾移植等方案扩大移植器官来源，但仍然不能从根本上缓解肾源压力。

随着基因修饰工程和包括单克隆抗体在内的免疫抑制方案的发展，异种肾移植研究取得了重大的进展，异种移植或成为解决肾源短缺的根本途径之一。

近日，马萨诸塞州总医院研究团队在The New England Journal of Medicine杂志上刊登文章，报告了全球首次接受基因编辑猪肾移植的案例分析。

患者是一名62岁的男性，患有由2型糖尿病引起的ESRD，几乎用尽了所有可行的血管通路进行透析。患者病史包括心肌梗死、严重血管病变、心力衰竭、甲状旁腺全切除术和2018年接受已故供体肾脏。在2023年5月因人多瘤病毒（BK病毒）感染和移植失败后，他恢复接受血液透析。

用于此次异种移植的猪肾经历了69次基因编辑，消除了3种主要的聚糖抗原，过表达7种人类基因，并使猪内源性逆转录病毒失活。患者接受的免疫抑制方案如图1所示。

图1 免疫抑制方案

术后表现

移植手术耗时4小时38分钟，植入后5分钟移植肾脏即开始产生尿液，最初6小时内产量超过48 L。此后，尿量稳定在每天1.5~2 L。术后第6天，患者血浆肌酐从11.8 mg/dL下降至2.2 mg/dL。

异种移植排斥反应

移植后第8天，患者血浆肌酐水平从2.2 mg/dL升高至2.9 mg/dL，伴发热、肾压痛和尿量减少，传染病检查阴性，疑似抗体介导的排斥反应。采用糖皮质激素冲击治疗（500 mg甲泼尼龙）和托珠单抗（8 mg/kg）治疗。治疗当天活检证实T细胞介导的急性排斥反应（Banff 2A），无血栓性微血管病和抗体介导的排斥反应。

第9、10天给予两次糖皮质激素冲击（500 mg）和抗胸腺细胞球蛋白（1.5 mg/kg），增加他克莫司和麦考酚酸的剂量。同时，鉴于活检样本中补体C3沉积，给予患者C3和C3b抑制剂pegcetacoplan。

经过上述干预，患者尿量增加，血浆肌酐水平下降（图2），第18天出院。

图2 肾小球滤过率与血浆肌酐水平

第34天，患者肌酐水平升高，接受第二次活检。结果显示，T细胞介导的排斥反应消退，虽存在C3沉积、局灶性间质纤维化和肾小管萎缩，但未发现抗体介导的排斥反应或血栓性微血管病。给予补液后恢复。

心脏并发症

患者在第51天接受门诊评估，报告液体摄入量低。尽管他克莫司谷水平在目标范围内，但血浆肌酐水平相对较高，其余检查均未见异常，总体表现与第34天类似，故给予补液，患者血压、心率和呼吸频率均正常。

当天晚上，患者出现呼吸窘迫并迅速失去生命体征。尸检显示患者心脏肥大，伴严重的冠状动脉疾病和心室瘢痕，但没有异种移植物排斥反应的证据。不能排除由于猪肾的植入，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）功能障碍引起血管容量和血容量的频繁波动，进而增加了重度缺血性心脏病患者发生心律失常的风险。

“我们的结论是，患者很可能在重度缺血性心肌病背景下，因心律失常导致心脏猝死。异种移植物出现局灶性纤维化，但没有组织学证据表明存在活动性T细胞或抗体介导的排斥反应或血栓性微血管病。并且，在临床病程中，培养物、核酸检测或宏基因组检测均未发现猪病原体。”主刀医生Kawai说。

在整个临床过程中，肾功能长期保持稳定，未检测到猪病原体也未出现血栓性微血管病和抗体介导的排斥反应。尽管观察期很短，但该病例表明，肾异种移植物为ESRD患者提供了可维持生命的肾功能，支持使用转基因猪肾异种移植物扩大ESRD患者移植途径。

纽约大学朗格尼健康中心进行的一例猪肾移植手术创下当前最长记录，存活时间达130天。

患者是一位53岁女性，因体内异常高水平的有害抗体而无法接受人体移植，接受了长达八年的透析治疗。

2024年11月25日，患者在该中心接受了一颗10基因编辑的猪肾，成为世界上第三位接受猪肾脏的人。她说，“我感到很幸运，很感激能活着，也很感激能收到这份令人难以置信的礼物”（图3）。

图3 患者和医疗团队

主刀医生Robert说，“基因工程猪肾功能良好，患者九年来第一次能够享受没有透析的生活。2025年4月初，由于急性排斥反应，她的肾功能下降。该反应是在降低免疫抑制方案来治疗与猪肾无关的感染后发生的，我们正在积极研究触发排斥反应的具体原因。患者和医疗团队决定，最安全的干预措施是切除肾脏并恢复透析，而不是给予额外的免疫抑制。但是，我们为她保留了未来移植的可能性。她的肾脏于4月4日被切除，距离移植已经过去了130天。她恢复得很快，在术后第5天出院，回到阿拉巴马州的家中，情况良好。”

2025年3月6日，在中国科学院窦科峰院士指导下，空军军医大学西京医院泌尿外科秦卫军主任团队及全院二十余个学科专家组成的多学科团队，成功完成亚洲首例猪肾移植手术。

患者今年69岁，患有严重的高血压、糖尿病等基础疾病，药物服用史已有30多年，8年前又被诊断为慢性肾功能不全尿毒症终末期。考虑到患者合并症较多，且为肾移植高致敏患者，没有适合配型要求的肾源，因此她只能通过每周三次的透析维持。刚开始透析时，效果还比较明显。但随着病情进展，透析并发症接踵出现，3年前她又发生脑梗，导致脑梗后遗症，之后又发生心梗，使病情雪上加霜。

得知西京医院开展系列异种肾脏移植研究的消息后，患者来到西京医院求医，窦科峰院士、秦卫军主任等专家教授细致讲解手术方式后，患者与家属达成一致意见，决定尝试。

由于患者基础疾病较多，移植过程中稍有不慎可能有生命危险。此外，基因编辑猪肾动脉和静脉管壁相较人体肾脏更为细薄，完成基因编辑猪肾血管和患者血管的吻合，需要极为高超的血管吻合技术。术中，秦卫军主任团队根据基因编辑猪肾动脉和静脉管径大小，选择最优吻合方式。开放血流后，移植肾脏颜色变红润、质地良好，随即产生尿液。超声显示肾脏血流灌注良好，未发生超急性排斥反应。

移植术后第6天，患者生命体征平稳，移植肾功能良好，24小时尿量最高达到5468 mL，血肌酐术后第三天已降至正常水平，由术前的706 μmol/L已降至90 μmol/L，尿素由术前的23.91 mmol/L降至10.01 mmol/L，标志着手术取得初步成功。患者术后32天功能稳定，达到出院标准。目前，患者已平稳度过术后40天，生命体征平稳。

在目前移植器官短缺的情况下，对于长期等待肾移植的患者来说，接受猪肾移植的好处明显大于透析。异种肾移植的潜在优势在于供体器官来源可以无限供应，极大程度上解决了供体器官短缺的难题。

不过，该技术目前仍存在一些困境。

首先，供体来源感染和排斥反应一直是影响移植物和受体存活率的高危因素。基因编辑技术在很大程度上降低了相关风险。到目前为止，已经生产出多种转基因猪，包括针对免疫排斥反应、炎症、凝血功能障碍和猪内源性逆转录病毒跨物种传播的改良型供临床试验使用^[8]。目前虽然通过基因编辑、免疫抑制等手段克服了超急性排斥反应，但急性排斥反应仍无法避免。采取针对炎症发生发展的措施、使用相应炎症介质的阻断剂、阻断共刺激通路可以抑制炎症反应，同时应当关注细胞外组蛋白在异种移植中的作用，这些措施有助于延长异种移植肾存活时间。

其次，猪和人类的生理机能之间存在显著差异，这会导致一些未知的不良反应。猪肾无法激活RAAS，或扰乱人类受者的磷酸盐平衡，或造成肾性贫血，这是异种肾移植的潜在障碍。这些障碍有望通过移植后的早期识别和管理来克服。

此外，猪肾移植还需要关注社会和伦理问题。不光受者需要重点关注，参与其中的动物权利、福祉以及社会公众的态度也需关注。希望未来通过技术发展、新药研发和更精细的管理，以及社会各界的共同努力，推动异种肾移植惠及更多肾病患者。

参考文献略

来源：医路肾康