HR阳性/HER2阴性乳腺癌是临床中最常见的乳腺癌亚型。针对该亚型，尤其是晚期阶段，内分泌治疗联合靶向治疗是其主要治疗策略。目前，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为该亚型晚期乳腺癌一线及二线治疗的标准方案。然而，即使再有效的治疗，仍可能出现疾病进展与耐药。目前，国际上尚无有效的、专门针对CDK4/6抑制剂治疗后进展人群的临床研究，导致临床上缺乏指导该人群诊疗的循证医学证据与标准方案。

基于此，本研究系统探索了CDK4/6抑制剂的耐药机制，并针对其耐药特点提出了相应的解救策略。在此基础上，我们进一步开展了前瞻性临床研究，旨在为这一临床困境提供新的解决路径。这也是本研究开展的核心背景与出发点。

我们的机制研究最初发现，PAM通路的异常活化（包括其下游S6K1的扩增）是导致CDK4/6抑制剂耐药的主要原因之一。因此，针对PAM通路的干预策略——包括我们在临床前机制探索中使用的mTOR抑制剂——成为重要的治疗方向。临床前数据表明，mTOR抑制剂能够有效逆转因PAM通路异常或S6K1扩增引起的CDK4/6抑制剂耐药。基于这一认识，我们开发了一种新型药物，即采用西罗莫司白蛋白结合型纳米颗粒（一种mTOR抑制剂），并推进至临床研究。

通过临床实践，我们观察到在明确存在PAM通路异常活化的患者中——包括携带PIK3CA突变的人群——该联合方案可带来显著的临床获益。值得注意的是，即使在没有检测到PIK3CA突变的人群中，联合治疗同样显示获益。这一方面可能是因为目前对PAM通路的检测尚不全面。该通路除PIK3CA外，还包括AKT1、MTOR等正向调控元件，以及PTEN等负向调控因子，甚至下游效应分子如S6K1等。因此，在PIK3CA突变阴性（野生型）的患者中，仍可能存在其他导致PAM通路异常活化的因素。

另一方面，该通路本身是耐药相关通路。换言之，即使它不是主要的耐药机制，使用其抑制剂仍可能增强内分泌治疗的协同作用。因此临床上观察到，无论PAM通路是否异常活化，患者均可从mTOR抑制剂联合内分泌治疗中获益。事实上，在CDK4/6抑制剂尚未广泛应用的时代，已有循证医学证据支持这一观点：另一种mTOR抑制剂依维莫司，在内分泌耐药患者中无论PAM通路活化状态如何，联合内分泌治疗均能提高治疗敏感性。这些结果具有一致性和延续性。

因此，在未来临床实践中，若PAM通路状态检测困难或不可及，可直接考虑在CDK4/6抑制剂治疗后使用PAM通路靶向药物。尽管目前前瞻性、大样本临床研究尚缺乏强循证医学证据，但国内外指南均已将该策略列为CDK4/6抑制剂进展后内分泌治疗的重要选择。

HR+/HER2-乳腺癌，尤其是晚期阶段，是最早实现精准诊疗的亚型之一。无论是既往的内分泌治疗，还是目前内分泌联合CDK4/6抑制剂的策略，该亚型在未来仍有诸多联合治疗方向值得探索。

首先，通过内分泌联合靶向治疗进一步提升疗效，例如组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂联合内分泌治疗，或其他靶向药物如抗HER2治疗、抗血管生成药物等与内分泌治疗联合，均可能为患者带来临床获益。

其次，针对该人群，以TROP2 ADC为代表的新型药物已成为重要的解救治疗策略。目前已有循证医学证据支持其应用，并获相应适应证批准。

再次，该亚型的后续治疗仍需强调精准诊疗与伴随诊断的深化。部分患者携带BRCA2等基因突变，针对DNA损伤修复途径的PARP抑制剂联合治疗也是关键策略之一。

展望未来，我们一方面期待更多创新治疗策略应用于该人群，另一方面希望通过更精准的个体化诊疗，提升治疗有效率，同时减少不必要的治疗相关不良反应。

在乳腺癌的诊疗领域，当前的模式和理念正在发生转变。我们团队也正围绕以下方向展开探索与布局。

首先，在精准诊疗模式上，不再仅仅依据ER、PR、HER2等传统分子标志物进行临床分型与治疗决策。未来需要进一步推进亚群细化分类与伴随诊断体系的研发，从而更准确地筛选优势人群，实现治疗针对性更强、疗效提升、同时降低不良反应的目标。

另一方面，倡导并实践从“以疾病为中心”向“以患者为中心”的诊疗理念转型。对于乳腺癌的诊疗，我们不仅关注疗效与毒性的控制，也高度重视患者生活质量的整体提升。这包括管理肿瘤相关或非相关的健康风险，例如内分泌治疗可能引起的生育功能损伤、血糖血脂代谢异常等长期影响。这些都要求临床医生为患者提供全方位、跨学科的支持性照护。

因此，长期目标是构建一个以患者为中心、覆盖全生命周期、以全面提升患者健康为宗旨的精准诊疗体系。