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前言
近日，依达赛珠单抗在中国人群对达比加群酯抗凝作用逆转效应的Ⅲ期研究结果发布。该研究结果为依达赛珠单抗在中国人群中临床应用提供了坚实的证据支持，对于临床实践具有很高的借鉴意义。
我们特邀该研究的主要研究者、中国医学科学院阜外医院急重症中心杨艳敏教授进行了专访，以深入了解依达赛珠单抗的特点及其临床应用。
阜外医院心内科主任医师、博士生导师
心内科急重症中心主任、胸痛中心主任、19病区主任、急诊室主任
欧洲心脏病学会Fellow
中国生物医学工程学会心律分会全国委员(第八届)
中国生物医学工程学会心律分会急症工作委员会副主委
中国生物医学工程学会心律分会女性心律失常委员会副主委
国家卫生健康委脑卒中防治专委会房颤卒中防治专委会副主委
北京医学会血栓与止血委员会副主委
中国医师协会胸痛专业委员会第一届委员会常委
中华医学会心血管病学分会心血管急重症学组委员
中国高血压联盟第四届理事会理事
北京心脏学会常务理事
主要从事心内科急重症工作，承担国家科技发展重点专项、国家863课题、国家十一五课题等
第一作者及通讯作者发表论文126篇，编写专著8部，参与书籍编写21部
获卫生部科技进步三等奖一项、中国医学科学院阜外医院临床成果奖三项、第三届国之名医“优秀风范”奖
依达赛珠单抗在中国人群对达比加群酯抗凝作用逆转效应研究概述1
该研究为一项开放标签、多中心、单臂、病例系列Ⅲ期临床研究，纳入2018年10月至2020年7月全国11个中心共19例因无法控制出血、需紧急手术或其他有创操作需使用依达赛珠单抗逆转达比加群酯抗凝作用的患者。
分为两组：大出血组（A组，n=13）为发生无法控制、危及生命的出血者；非大出血组（B组，n=6）为需要急诊外科手术或其他有创操作者。两组患者均接受静脉输注依达赛珠单抗5g。
主要终点为达比加群酯抗凝作用的最大逆转，最大逆转定义为在依达赛珠单抗首次输注结束至最后1次输注完成后4h内稀释凝血酶时间（dTT）和蝰蛇毒凝血时间（ECT）最大逆转效应。同时记录首次输注至第2次输注完成后5天内的不良事件 (AE) 的发生情况。
主要研究结果：
结果显示，4h内达比加群酯抗凝效应最大逆转的中位值均为100%。治疗期内，两组17例（17/19,89.5%）患者出现AE，其中重点报道AE包括2例（2/19,10.5%）血栓栓塞事件、4例（4/19,21.1%）严重AE，经研究者判断，严重AE及血栓栓塞事件均与依达赛珠单抗无关；3例出现研究者定义的药物相关的AE。治疗期内无死亡。此外，研究中依达赛珠抗体（ADA）结果均为阴性并与免疫原性无关。
Q1：依达赛珠单抗已于2018年获得国家药监局批准上市并应用于临床，为何现在才完成发表Ⅲ期研究结果？
为了缩短药物临床试验的研发时间，使其尽早应用于无法继续等待的危重疾病或公共卫生方面急需的患者，现有临床研究资料尚未满足常规上市注册的全部要求，但已有临床试验数据显示疗效并能预测其临床价值，可以申请附条件批准上市。
依达赛珠单抗在2018年获得附条件批准上市，勃林格殷格翰公司根据药品注册证书中所要求的特定条件，继续完成了两项临床试验，一项是在健康志愿者中研究依达赛珠单抗逆转达比加群抗凝活性的药代动力学和药效学研究，另一项是本项多中心Ⅲ期研究。目前，国家药监局已批准依达赛珠单抗的常规上市申请。
Q2：目前NOAC的特异性逆转剂研究进展如何？是否仍存在一些未满足的需求？
目前NOAC可用的特异性逆转剂有依达赛珠单抗、Andexanet alfa和Ciraparantag (表1)2。仅依达赛珠单抗在中国获批上市，依达赛珠单抗可以特异性地结合游离的以及与凝血酶结合的达比加群，从而快速、持续逆转达比加群的抗凝作用3-5。
Andexanet alfa是一种改良重组人Ⅹa因子变体，但不具有Ⅹa因子活性，目前FDA批准其用于逆转危及生命或无法控制的出血的利伐沙班/阿哌沙班患者，但尚未在我国获批。与依达赛珠单抗不同，Andexanet alfa需要持续输注以维持逆转。FDA批准的说明书中有黑框警告：使用Andexanetalfa治疗与严重和危及生命的不良事件相关，包括：动脉和静脉血栓栓塞事件、缺血性事件、心脏骤停和猝死6。而且Andexanet alfa的费用高昂，对于患者来说是极大的负担7。
Ciraparantag是一种人工合成的水溶性小分子化合物，通过共价氢键及离子相互作用可以与所有NOAC和肝素结合。目前完成两项2期研究 (NCT03288454，NCT03172910)，还有一项2期研究 (NCT04593784) 正在进行中。
表1 NOAC可用的特异性逆转剂
特异性逆转剂的出现为抗凝患者提供了最后一道安全保障。然而，新的特异性逆转剂价格会比一般的非特异性药物高，再加上特殊的保存温度要求，特异性逆转剂的使用可能会受到限制，一些医院可能会选择非特异性药物。因此，需要更多的头对头研究来确定特异性和非特异性逆转药物在止血、死亡率、血栓形成和经济方面的差异。
另外，逆转剂的人体研究没有与安慰剂对照的随机比较，因为目前没有针对NOAC逆转的标准方法，且不向需要逆转的患者提供逆转剂不符合伦理。
此外，对于NOAC，很难通过普通的凝血测定来监测抗凝效果及逆转作用，临床研究中使用的特定凝血指标尚不能大规模使用。
随着特异性逆转剂的全面开发，后续对逆转剂指南的更新及更广泛的医学教育对于逆转剂的合理使用非常重要。
Q3：在临床中您如何评估是否需要应用依达赛珠单抗，依达赛珠单抗如何应用呢？
任何人都可能会遇到突发大出血或紧急手术的情况，接受抗凝药物的房颤患者一旦发生意外，如何能够快速救治是房颤患者逆转危机的关键。
依达赛珠单抗是达比加群酯的特异性逆转剂8，对于需要急诊外科手术/紧急操作及危及生命或无法控制的出血情况，依达赛珠单抗可以在数分钟内逆转达比加群的抗凝作用，并可立即、完全和持续地逆转达比加群的抗凝作用，以便医生能够专注处理患者的紧急情况。
对于需要急诊外科手术/紧急操作的患者，临床医生可根据患者的生命体征、重要脏器功能 (特别是肾功能状态)、最后一次达比加群服药时间、合并用药情况等综合判断，确定手术出血风险、手术时间等，以及是否需要依达赛珠单抗来逆转抗凝效应。
对于出血患者，最重要的是找到出血病因，处理原发病。患者评估包括病史采集、体格检查和实验室检查，以了解血流动力学是否稳定，出血的部位、时间和程度。对于非危及生命的大出血，首先要采取机械压迫等支持措施，使用达比加群的患者可考虑依达赛珠单抗，无依达赛珠单抗可考虑血液透析。对于危及生命的出血，使用达比加群治疗的患者建议依达赛珠单抗5g静脉注射。对于老年及肝、肾功能受损患者，应用依达赛珠单抗无需调整剂量。
在应用依达赛珠单抗前，不强制要求测定实验室凝血功能，相关凝血指标仅作为参考(表2)。
dTT和ECT可线性反映达比加群血浆浓度的变化，但目前国内尚未应用于临床。活化部分凝血酶时间 (aPTT) 可定性评估达比加群的抗凝活性，但是不能定量评价达比加群血浆浓度的变化，可以作为监测达比加群逆转的参考指标。
表2达比加群治疗患者的凝血功能指标检测
依达赛珠单抗的推荐剂量为5g (2.5g/次×2次) 通过2次连续静脉输注，间隔时间不超过15min(每次输注时间为5-10min)，或采用一次5g静脉快速注射给药。一般不需要重复给药，在少数患者中可以追加5g，如再次发生临床相关出血，或需要第二次急诊手术且伴随凝血指标升高。
目前，依达赛珠单抗可以在我国广泛获得，全国一些大型三甲医院长期常规备药，或者在患者需要使用逆转剂逆转抗凝作用时，通过商业公司紧急配送。
Q4：您认为特异性逆转剂是否会影响房颤患者抗凝药物的选择？
现实生活中难免发生意外，包括跌倒、坠落、交通意外、钝/锐器损伤等。老年人发生意外、跌倒的风险增加，并且可能因为多种原因需要紧急手术或操作。
在没有特异性逆转剂时，如果需要紧急止血或手术/操作，应对措施较为复杂，可能会延误治疗时机，影响患者预后。常规止血药物，如凝血酶原复合物 (PCC)、活化的凝血酶原复合物 (aPCC)、重组活化Ⅶ因子 (rFⅦa) 对于NOAC的逆转存在较大的局限，并且PCC、aPCC、rFⅦa的使用本身也有潜在的促凝血风险8。
依达赛珠单抗上市后在国内多家医院积累了临床使用经验，此项Ⅲ期研究结果的发表也进一步为临床实践提供了借鉴，完善了循证证据。可以快速、有效、持续逆转抗凝作用的特异性逆转剂，在紧急时刻可以保障患者生命安全，因此在选择特定的抗凝药物时，最好根据患者的特征，以及是否拥有特异性逆转剂综合考量。
参考文献：
1.杨艳敏, 马长生, 周菁, 等. 中华心律失常学杂志, 2022, 26(6) : 553-560.
2.Levy JH, Douketis J, Weitz JI. Nat Rev Cardiol.2018 May;15(5):272-281.
3.Schiele F, et al. Blood. 2013;121(18):3554-3562.
4.Pollack CV Jr, et al. N Engl J Med. 2015; 373: 511-520.
5.Anna TK, et al. Pol Arch Intern Med. 2017, 127(1):68-70.
7.Noel Chan, et al. Lancet. 2020 Nov 28;396(10264):1767-1776.
8.国家卫生健康委员会脑卒中防治专家委员会房颤卒中防治专业委员会.中华心律失常学杂志,2020,24(02):113-122.
审批号：SC-CN-09776
有效期至2025年8月27日
仅供医药专业人士进行医学科学交流
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