心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征是一种进行性的疾病状态，由肥胖、糖尿病、慢性肾脏病（CKD）和心血管疾病（CVD）之间的联系所驱动。肥胖是CKM综合征的基础，它与多种疾病的发生发展密切相关^[1]。研究表明，3/4的肥胖人群合并代谢相关脂肪性肝病（MASLD），其中值得关注的是MASH，约1/3的肥胖人群可进展为MASH^[2]，MASH易发生纤维化，甚至进展为肝硬化、肝死亡，并且心血管、肾病风险高。

越来越多的研究表明，肝脏在肥胖、CKD、CVD、糖尿病等常见代谢性疾病的病理学中扮演着核心角色（图1）^[3-5]。

在肥胖情况下，肝脏脂质代谢失衡。慢性肝脏脂毒性会引起细胞功能障碍，进而导致代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）/MASH等肝脏疾病。这种病理变化会增加糖异生，并使代谢调节因子的分泌失调。胰腺在长期的内质网应激下会发生β细胞凋亡，而全身葡萄糖调节受损和脂肪酸通量增加会加剧这种情况，从而导致糖脂毒性。在MASLD情况下，肾脏会受到脂毒性、纤维炎症和RAS激活的影响，肝脏分泌的血管紧张素原会促使血压升高。心脏和血管系统会因糖脂毒性损伤、肝脏来源的炎性细胞因子和活性氧（ROS）而遭受氧化应激和炎症，增加心血管疾病风险。

图1. 肝脏在肥胖、CKD、CVD、糖尿病等常见代谢性疾病的病理学中扮演核心角色（引自讲者幻灯）

目前有学者建议将CKM综合征扩展为心血管-肾脏-肝脏-代谢（CRHM）综合征^[6]，其定义为：一种由共同的病理生理机制包括代谢性炎症和调节异常，尤其是胰岛素抵抗驱动的导致平行多器官功能障碍的系统性疾病。包括具有风险因素的早期阶段（预防可延缓疾病进展）以及已确立的心血管、肾脏和肝脏表现及其相互作用，包括ASCVD、HF、CKD以及MASLD/MASH/肝硬化。

通过将肝脏纳入这一框架，临床医生和研究人员可以更全面地了解代谢、心血管、肾脏和肝脏因素之间的相互作用。CRHM综合征分为0-4期，肝脏为其中的重要组分（图2）。

图2. CRHM综合征分期（引自讲者幻灯）

GCG是由胰岛α细胞分泌的一种由29个氨基酸组成的肽，GCGR主要在肝脏表达，在脂肪组织、心脏、肾脏等也有分布。GCG可直接作用于肝脏发挥作用，引起血糖升高、血浆氨基酸和血脂水平降低，同时还能促进脂肪分解和能量消耗（图3）^[7]。

图3. GCG的作用（引自讲者幻灯）

基于GCG的研发早期主要集中在阻断GCGR上。虽然GCGR拮抗剂可使2型糖尿病血糖恢复正常，但因其在肝脏中的代谢效应，会带来多种不良反应，如肝酶升高、肝甘油三酯蓄积和高胰高血糖素血症等限制了其进一步研发^[7,8]。相比之下，GCGR激动剂（与GLP-1R激动剂联合使用）而不是拮抗剂有望成为对抗相关代谢紊乱的治疗方法。

GCG具有产热和生糖的特异性效应，GLP-1增加胰岛素分泌、延缓胃排空，GCG和GLP-1协同作用，抑制食欲，进而达到减重效果。只有GCG可以直接作用于肝脏，GLP-1R在肝脏实质细胞中没有表达，对肝脏只有间接效应（图4）^[9,10]。

图4. GCGR/GLP-1R双激动剂可能通过两种不同的途径影响能量平衡（引自讲者幻灯）

GCG和GLP-1的氨基酸序列具有相似性，使得构建出同时激活双受体的单肽成为可能。双激动剂中针对GLP-1R和GCGR两个组分的效力平衡会影响预期的临床效应，如果针对GLP-1的激动作用更强，血糖控制、延缓胃排空、恶心呕吐等作用更强；如果对GCG的激动作用更强，肝糖代谢、肝脂代谢、能量消耗等水平增加（图5）。

图5. 单肽双激动剂设计（引自讲者幻灯）

Survodutide是一种由29个氨基酸构成的单肽，来源于内源性激素GCG和GLP-1。此外，研究人员通过一系列的结构优化措施，延长了Survodutide的半衰期。在人血浆试验中，Survodutide激活人GCGR和GLP-1R的效价分别为8.3和1.0 nM，因此，Survodutide对GLP-1R的效力更强^[11]。

Survodutide在一项为期46周的多中心、随机、双盲、平行分组、安慰剂对照的II期肥胖试验中，展现出了显著的减重效果^[12]。研究招募了BMI≥27 kg/m²且未伴有糖尿病的成人受试者，并以1：1：1：1：1的比例将这些受试者随机分配接受Survodutide 0.6 mg、2.4 mg、3.6 mg、4.8 mg（皮下注射，每周一次）或安慰剂治疗，共持续46周（20周剂量递增，26周剂量维持）。

实际治疗分析显示，从基线至第46周，Survodutide各剂量组体重均呈剂量依赖性下降，4.8mg组体重降幅高达18.7%，绝对体重降幅高达19.5 kg（图6）。在所有Survodutide试验剂量组中均观察到体重显著降低（P<0.01），高达40%的受试者体重下降≥20%（图7）。

图6. Survodutide各剂量组体重与安慰剂组相比均有显著下降（引自讲者幻灯）

图7. Survodutide治疗组高达40%的受试者体重下降≥20%（引自讲者幻灯）

计划治疗分析显示，第46周时，Survodutide治疗组腰围减少达16 cm，收缩压降低达8.7 mmHg，舒张压降低达4.8 mmHg；甘油三酯降低达27.7%，极低密度脂蛋白降低达28.0%。

此外，Survodutide治疗耐受良好，未出现非预期的安全性结果，多数治疗中止由剂量快速递增期（最晚至第20周）发生的不良事件引起。

Survodutide在一项针对MASH伴纤维化受试者的随机、双盲、剂量探索II期研究中^[13]，共纳入295例MASH伴纤维化（NAS评分≥4分，纤维化分期为F1-F3期）、BMI≥25 kg/m²的成人患者，随机分配至2.4 mg、4.8 mg或6.0 mg的Survodutide（每周一次，皮下注射）或安慰剂治疗（24周内逐步增加剂量）。

结果显示，高达83.0%（F1-F3期人群）接受Survodutide治疗后，MASH消退且纤维化未恶化（图8）；高达64.5%（F2/F3期人群）接受Survodutide治疗后，肝纤维化改善且MASH未恶化（图9）；高达87.0%（F1-F3期人群）接受Survodutide治疗后，肝脏脂肪含量（LFC）改善（降低≥30%，采用MRI - PDFF评估，图10）。在安全性方面，除胃肠系统外，Survodutide组与安慰剂组之间的不良事件发生率相似。

图8. 高达83.0%（F1-F3期人群）接受Survodutide治疗后MASH消退且纤维化未恶化（引自讲者幻灯）

图9. 高达64.5%（F2/F3期人群）接受Survodutide治疗后肝纤维化改善且MASH未恶化（引自讲者幻灯）

图10. 高达87.0%（F1-F3期人群）接受Survodutide治疗后LFC改善（引自讲者幻灯）

进一步对东亚亚组人群进行了分析，结果显示，在第48周时，Survodutide治疗组中高达90%的东亚患者实现了≥30%的LFC减少；其他指标如增强肝纤维化（ELF）评分、FAST评分、Ⅲ型胶原前肽（PRO-C3）、ALT、AST水平以及体重均较安慰剂组改善。此外，在东亚患者人群中Survodutide治疗组和安慰剂组的任何不良事件发生率相似，未发现非预期安全性问题。

总

结

与

展

望