神经淋巴瘤病的概念最早可追溯至20世纪初，定义为血液系统恶性肿瘤尤其是非霍奇金淋巴瘤，直接浸润周围神经（包括神经根、外周神经及颅神经），可独立或伴随系统性淋巴瘤表现。尽管该病在非霍奇金B细胞淋巴瘤患者中每年仅影响约3/100的患者，但尸检研究表明，淋巴瘤细胞对周围神经的侵犯可能比临床诊断的更为常见，提示这一疾病可能被严重低估。根据国际共识分类，淋巴瘤可分为多种类型，而此研究中73%的PNL病例被诊断为B细胞淋巴瘤，其中68%为弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，9%为T细胞淋巴瘤，3%为NK/T细胞淋巴瘤，另有11%为其他类型如滤泡性、套细胞或边缘区淋巴瘤。在5%的病例中，淋巴瘤类型未能明确分类。

在这301例神经淋巴瘤病患者中，平均年龄为57.9岁，61%为男性。临床表现丰富多样，主要取决于受累部位。在诊断时，周围神经病变的最常见特征为感觉运动混合型(62%)、不对称分布(79%)、影响下肢(59%)，病程多为慢性(44%)。值得注意的是，近三分之一(29%)的患者出现颅神经病变，其中17%与周围神经受累同时存在。临床症状以无痛性为主(56%)，这一特点对于临床医师的鉴别诊断具有重要提示作用。

临床表现最常见的形式为神经病变(36%)和多灶性神经病变(24%)。在下肢，坐骨神经(20例)和腓总神经(13例)最常受累；在上肢，尺神经(8例)和正中神经(7例)最常受累。其他临床表现包括神经根病变(15%)、臂丛病变(11%)、马尾综合征(10%)和颅神经麻痹(11%)。值得注意的是，全身症状(如食欲不振或体重减轻)和临床状态恶化在初次表现时相对罕见，仅占11%，系统性体征(如淋巴结肿大、发热、局部肿块、红斑)仅见于22%的病例，这在一定程度上增加了诊断的难度。

文章详细介绍了两个临床案例，这两例患者的诊治过程典型地反映了PNL诊断的复杂性和治疗的挑战性。第1例为72岁男性，以右臂疼痛和肩部无力为首发症状，对类固醇治疗敏感，初期误诊为Parsonage-Turner综合征（也称为急性臂丛神经病、神经源性肩胛带肌萎缩症或肩胛带神经炎，是一种以突发性肩部剧烈疼痛为首发，继以肌肉无力和萎缩为特征的神经系统疾病）。电生理检查和臂丛MRI提示右上肢炎症性脱髓鞘神经病变。尽管进行了积极的免疫化疗(环磷酰胺、利妥昔单抗和苯达莫司汀)，患者仍出现中枢神经系统症状(共济失调和锥体束体征)。最终通过手术活检确诊为弥漫性大B细胞淋巴瘤，使用新的免疫化疗方案(利妥昔单抗、甲氨蝶呤和阿糖胞苷)后，经过18个月治疗，症状得到缓解，但中度步态异常和右手共济失调仍然存在。

第2例为50岁男性，突发无痛性右手感觉异常，随后出现疼痛和运动功能缺损。初期怀疑尺神经受压导致神经松解术，但随后出现广泛进展性症状。脑脊液检查显示淋巴细胞性脑膜反应，IL-10水平升高而IL-6正常，远端桡神经活检显示严重的轴索神经病变伴小B淋巴细胞浸润。臂丛MRI显示所有颈神经根增厚和强化，PET显示右腰骶神经根部强烈代谢增高，符合神经淋巴瘤病特征。尽管缺乏完整的组织学证据，患者接受了针对弥漫性大B细胞淋巴瘤的治疗，初期有良好反应。然而，完成治疗两年后出现复发，表现为脑膜浸润。

这项研究中，PNL的诊断一般在症状出现后中位8个月(四分位距3-14.9个月)确立。诊断延迟与疾病的急慢性明显相关：急性病程(小于3个月)患者的诊断延迟中位数为1.5个月，亚急性病程(3-6个月)为5个月，慢性病程(大于6个月)为12个月。值得关注的是，仅28%的患者在首次检查后即被准确诊断，近半数(47%)最初被误诊，最常见的误诊包括脊髓退行性疾病(19%)、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病变(19%)和神经根病变(11%)。

诊断PNL需要全面的检查策略，包括血液检查、脑脊液分析、神经传导研究、影像学检查(MRI、PET)及组织活检。在脑脊液检查中，72%的患者显示异常。蛋白细胞分离现象见于20%的患者，35%的患者有脑膜炎表现(≥10细胞/mm³)。脑脊液蛋白水平异常(>0.45 g/dL)见于39%的患者，中位数为1.1 g/dL，细胞中位数为47/mm³。异型或肿瘤细胞见于30%的患者。

神经传导研究在97%的患者中显示异常结果，多数情况下为轴索受累。29%的患者有脱髓鞘特征，包括传导阻滞(15例)、运动传导速度减慢(10例)、远端潜伏期延长(8例)、F波异常(4例)和感觉传导速度减慢(2例)。MRI检查在94%的神经MRI病例中显示异常。神经结构活检在57%的患者中进行，包括远端神经活检和近端神经、神经根或神经丛活检(45%)。13%的活检中发现脱髓鞘特征。PET扫描在82%的受检患者中显示神经结构的异常代谢增高，这凸显了PET在PNL诊断中的重要价值。

在治疗方面，90%的患者接受了全身性化疗，高剂量甲氨蝶呤用于19%的病例，常规剂量甲氨蝶呤用于23%，CHOP方案(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松)用于46%；41%的患者接受了利妥昔单抗治疗，60%接受了皮质类固醇，21%接受了鞘内化疗。32%的患者接受了其他类型的治疗，如手术(14例)、放疗(46例)、静脉免疫球蛋白治疗(5例)或自体干细胞移植(7例)。患者平均接受了两种类型的治疗方案。

治疗后，45%的患者病情稳定或改善，而55%患者病情持续恶化。24%的患者出现复发，中位复发时间为5个月(四分位距0.1-120个月)。复发部位包括周围神经(31%)、中枢神经系统(23%)、颅神经(17%)或全身性(30%)，这表明该疾病复发模式多样。截至最后随访，55%的患者死亡。1年总生存率为73%，中位总生存期为28个月，这一数据优于既往报道。多因素分析确定B细胞淋巴瘤是唯一与生存期独立相关的积极预后因素(HR=0.63，95%CI：0.42-0.94)。有趣的是，最初误诊和直接正确诊断的患者生存期相似，提示及时的正确治疗干预可能比初始诊断的准确性更为重要。

此项研究结果揭示，PNL的临床表现可分为三种主要模式：约三分之一患者表现为通常无痛性的不对称神经病变，主要影响下肢；另三分之一患者表现为疼痛性多灶性神经病变或神经根病变，病程为亚急性或慢性；还有三分之一患者主要表现为急性或亚急性臂丛、马尾或颅神经病变。尽管存在一些诊断提示性特征(如不对称分布、疼痛、进行性病程)，但研究未能确定任何特定症状与缩短诊断延迟独立相关，这突显了PNL诊断的复杂性。此外，近三分之一患者在神经传导研究中表现出误导性的脱髓鞘特征，进一步增加了诊断难度。

一旦确诊，应及时实施个体化治疗方案，通常包括全身化疗、免疫治疗(针对B细胞淋巴瘤)以及必要的支持性治疗。尽管本研究未发现利妥昔单抗治疗与额外生存获益相关，但对于B细胞淋巴瘤患者，利妥昔单抗仍应考虑作为治疗方案的重要组成部分。鉴于高复发率和多样的复发模式，长期随访对早期发现和治疗潜在复发至关重要。

总之，对临床实践的启示在于，面对复杂的、不典型的神经病变，特别是当其不对称、进行性且对常规治疗反应不佳时，临床医师应考虑原发性神经淋巴瘤病的可能性。全面的诊断策略至关重要，应包括神经MRI、PET扫描以及必要时的神经结构活检。虽然影像学检查(特别是PET)可提供重要线索，但最终诊断通常需要多种检查手段的结合。PNL的诊断标准应基于淋巴瘤细胞侵犯神经结构的组织学证据，或在典型临床表现的基础上，结合影像学、脑脊液和骨髓检查结果。