按照作用机制，常用抗病毒药物主要分为7类：核苷类反转录酶抑制剂（NRTI）、非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTI）、蛋白酶抑制剂（PI）、侵入抑制剂、整合酶抑制剂、流行性感冒病毒抑制剂、干扰素类。

AIDS治疗常用NRTI和PI，在替诺福韦＋恩曲他滨或阿巴卡韦＋拉米夫定的基础上，联合依非韦伦或洛匹那韦／利托那韦。CHB治疗药物主要包括干扰素、恩替卡韦、替诺福韦、替比夫定、阿德福韦酯（ADV）和拉米夫定。这些药物往往需长期使用以抑制病毒的侵入、复制、整合，延缓疾病进展。然而，NRTI和PI可能对肾脏和骨骼产生不良影响。本研究介绍了常用抗病毒药物对骨骼的不良影响、可能的机制和治疗的研究进展，以提高抗病毒药物治疗的安全性。

研究显示，NRTI和PI可通过不同机制导致肾小管损伤、钙磷代谢异常、骨转换失衡，引发低磷血性骨软化症或骨质疏松症。

NRTI通过多重机制对患者肾脏造成损伤，可引起钙、磷、维生素D代谢异常，导致低磷血症和骨软化症，以富马酸替诺福韦酯（TDF）和ADV较为常见。TDF是AIDS和CHB的一线治疗药物。

Scherzer等研究报道，服用TDF后，31.4％的AIDS患者出现蛋白尿，4.9％出现慢性肾功能不全。Lee等研究报道，相较于恩替卡韦，服用TDF的CＨB患者血肌酐水平上升，肾小球滤过率明显降低。AIDS和CHB患者中均有TDF相关范科尼综合征和低磷血性骨软化症的报道。ADV对CHB患者有重要的治疗作用，韩国687例乙型肝炎患者在ADV联合拉米夫定治疗27个月时，10.7％的患者肾小球滤过率下降幅度超过20％，且发生率与疗程呈正相关。田敬华等的研究报道，中国243例CHB患者接受ADV单药或联合治疗3.8年时，20.2％的患者出现低磷血症，7.8％的患者血肌酐升高。ＷeI等对76例长期使用ADV单药治疗引发肾小管损伤、低磷血症和骨软化症的患者进行分析，发现口服ADV 10ｍg／d治疗3～5年，患者可出现骨痛、肌无力，低血磷、低尿酸、高碱性磷酸酶，可伴有代谢性酸中毒、尿蛋白和尿糖阳性等，部分患者出现肾功能不全，严重者影像学检查结果可见骨小梁模糊、假骨折线等骨软化表现。低剂量ADV治疗CHB引起低磷血性骨软化症常见于亚裔人群，值得临床医师关注。

肾脏是TDF和ADV的排泄器官，TDF和ADV可在肾近端小管堆积，损伤肾小管，引起低磷血症，甚至骨软化。

NRTI和PI还可能导致骨质疏松，致患者骨密度降低、骨折风险增加，以TDF和利托那韦（ritonavir）较为常见。

ＧALLANT等的研究报道，602例AIDS患者使用TDF治疗144周，患者腰椎和髋部骨密度较基线分别下降2.2％和2.8％。Bediｍo等随访5万余例平均服用TDF5.4年的AIDS患者，发现TDF与骨质疏松性骨折风险呈正相关，每服用1年，骨折风险升高12％。Agarｗal等的研究报道，426例CHB患者接受TDF治疗96周时，腰椎和髋部骨密度分别下降2.6％和2.5％，有42.5％和31.2％的患者出现骨量减少和骨质疏松症。PI类抗病毒药物也被报道具有致骨质疏松的风险。Kinal等的研究报道，184例AIDS患者接受利托那韦搭配奈非那韦、洛匹那韦和阿扎那韦等PI治疗88周时，腰椎和髋部骨密度T值分别由-0.7和-0.9下降至-1.2和-1.5，其中利托那韦与髋部骨密度降低显著相关。一项大样本研究显示，洛匹那韦、利托那韦是骨质疏松性骨折的独立危险因素。

TDF可导致骨密度降低，其不仅与上述肾小管功能损伤、钙磷重吸收障碍和维生素D代谢异常相关，而且TDF可直接影响成骨细胞和破骨细胞的功能，抑制骨形成、促进骨吸收。

利托那韦可抑制成骨细胞分化及活性，减少活性维生素D生成，增加骨质疏松发生的风险。利托那韦联合阿扎那韦或洛匹那韦干预人间充质干细胞后细胞增殖能力明显降低，成骨细胞分化显著下降。利托那韦还可上调小鼠破骨细胞前体细胞系ＷNT5蛋白表达，促进破骨细胞形成。此外，利托那韦可显著抑制人单核细胞系1α-羟化酶活性，降低1，25-二羟维生素D3的水平，加重骨质疏松。

 引用本文: 刘家怡, 李梅. 抗病毒药物对骨骼潜在不良影响的研究进展 [J] . 中华传染病杂志, 2021, 39(12) : 763-766. DOI: 10.3760/cma.j.cn311365-20210220-00064.