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Effisayil-2重磅研究结果公布，填补GPP预防发作领域研究空白。
泛发性脓疱型银屑病（GPP）是一种罕见的、可能危及生命的自身炎症性疾病，特征为广泛发作的无菌性脓疱，伴或不伴全身性炎症、伴或不伴寻常型银屑病史[1,2]。GPP的发病模式可以是反复发作的复发性疾病，也可以是间歇性发作的持续性疾病[1,3]，发作时可能危及生命，临床负担高，严重影响患者生活质量[4]。
探寻一种起效快、可以早期快速控制脓疱等皮损症状，并且在短期和长期治疗中都能良好耐受的治疗手段，一直是GPP领域备受关注的临床问题。已有研究表明，IL-36通路失调是GPP发病机制的核心环节[6]。就在去年9月，全球首个GPP特异性疗法IL-36受体拮抗剂佩索利单抗在美国获批；同年12月，该药物在中国获批相同适应症。作为一种突破性疗法，佩索利单抗在全球范围内受到广泛关注和重视，有关研究证据不断积累。
今年第25届世界皮肤病大会（WCD）上，探索佩索利单抗预防GPP发作效果的Effisayil-2研究首次公布，为此，特邀浙江大学医学院附属第二医院郑敏教授，就该研究展开解读，看创新生物制剂如何在GPP治疗中大放异彩。
郑敏教授访谈视频
关于GPP发作，郑敏教授介绍道：“GPP的发作起病往往比较急、症状比较严重，可伴随全身的症状，严重时候或可致命。同时，它的发作频繁，而且临床病程高度异质，发作频率和严重程度很难预测。”GPP发作的这些特点给患者造成严重的疾病负担，除了损害患者的身体健康，还影响心理健康和社会关系等，患者容易深陷于对GPP发作的恐惧心理之中。
2023年Delphi共识提出：GPP短期治疗的目标是快速且持续的脓疱、皮损清除，无新发的脓疱，长期的治疗目标是预防GPP的发作，实现持续无症状，从而使GPP患者回归正常的生活[6]。郑敏教授表示：“预防GPP发作对疾病的长期管理而言是至关重要的，也是GPP患者疾病治疗中重要的、不容忽视的、未满足的需求。”
Effisayil-2是一项多中心、随机、平行组、双盲、安慰剂对照、剂量探索的研究，共纳入全球20个国家和地区的123名青少年或成年GPP患者，年龄范围是12-75岁。Effisayil-2研究结果在WCD 2023中重磅公布。
郑敏教授首先就其研究方法展开了介绍：“Effisayil-2研究中，患者按照1:1:1:1随机分配到佩索利单抗三个不同剂量组和一个安慰剂组，其中，高剂量组为皮下注射600mg负荷剂量，随后每4周注射300mg；其次是中剂量组，为皮下注射600mg负荷剂量，随后每12周注射300mg；然后是低剂量组，低剂量组是皮下注射300mg负荷剂量，随后每12周注射150mg；第四组为安慰剂对照组。”
研究主要终点为截止第48周，患者首次GPP发作的时间，关键次要终点为截止第48周≥1次GPP发作的发生率。在该研究中，GPP发作定义为GPPGA总分相较于基线增加≥2分，GPPGA脓疱单项评分≥2分。
图1：研究设计示意图
“其中，低剂量、中剂量组、高剂量组和安慰剂组分别纳入31、31、30、31例GPP患者。基线时，不同剂量治疗组和安慰剂组患者的性别分布、年龄、年发作次数和并发斑块状银屑病的发生率相似，大多数患者为女性，平均年龄约40岁左右，其中60%以上的是亚裔患者。”
郑敏教授进一步补充道：“这些患者既往曾接受过≥1种系统药物治疗，近1/4的患者既往曾接受过≥1种生物制剂治疗。”总体而言，高剂量佩索利单抗组患者的GPP银屑病面积和严重程度指数（GPPASI）、银屑病症状评分（PSS）和皮肤病生活质量指数（DLQI）评分高于其他治疗组，表明疾病更严重，临床和生活质量负担更高。
表1：各组患者的基线特征
郑敏教授就研究结果进行了详细解读：“相较于安慰剂组，佩索利单抗高剂量组患者48周以内GPP发作的概率降低了84%（P=0.0005），疗效十分显著。治疗4周后，组内患者也未再出现发作。佩索利单抗高剂量组在48周内出现了≥1次GPP发作的发生率降低了39%，显著优于安慰剂对照组（P=0.0013）。其他次要终点结果显示，尽管与安慰剂组相比无显著性差异，佩索利单抗高剂量组降低了PSS和DLQI恶化的风险。”
图2：主要终点：高剂量佩索利单抗与安慰剂相比显著降低GPP发作概率
图3：关键次要终点：高剂量佩索利单抗与安慰剂相比显著降低48周内出现≥1次的GPP发作频率
那么在Effisayil-2试验中，佩索利单抗的安全性又是怎样的呢？研究表明，佩索利单抗和安慰剂组不良事件的发生率相似，分别为90.3% 和86.7%，不同剂量的佩索利单抗治疗组和安慰剂组不良事件的发生率总体相似，佩索利单抗低、中、高剂量组和安慰剂组分别为90.6%、93.5%、86.7%以及86.7%，并未呈现剂量依赖趋势。同时，治疗过程中未报告新的不良事件以及患者死亡的不良事件。
表2：各组不良事件发生情况
感染发生率在各治疗组和安慰剂组之间保持一致，佩索利单抗低、中、高剂量组和安慰剂组分别为37.5%、35.5%、26.7%以及33.3%；与安慰剂组（13.3%）和佩索利单抗低剂量组（9.4%）、中剂量组（19.4%）相比，佩索利单抗高剂量组未发生上呼吸道感染等不良事件。
表3：各组感染相关不良事件发生情况
在接受佩索利单抗治疗的患者当中，局部治疗反应的发生率比较高，但大部分为轻度而且没有导致治疗中止，未发生治疗后死亡的不良反应，也未发生导致治疗终止的超敏反应事件。
谈及Effisayil-2研究结果公布的意义时，郑敏教授表示：“对于患者而言，研究结果体现了佩索利单抗对于预防GPP发作的有效性和安全性，将极大满足临床当中患者预防GPP发作的治疗需求，让GPP患者拥有一个疾病不再发作的未来成为可能。对医生而言，研究结果将提供佩索利单抗预防GPP发作和持续症状控制等方面的宝贵信息，帮助临床医生更加有效、便捷地实现对GPP的长期管理。对疾病领域发展而言，Effisayil-2是首个也是目前规模最大的评估预防GPP发作随机对照的临床研究，这些结果为 IL-36 信号传导通路在 GPP 发病机制中的作用提供了令人信服的临床证据，也有助于学科的进步和发展、临床诊疗格局的变化。”
GPP是一种可危及生命的自身炎症性皮肤病，根据2012到2016年我国城镇居民基本医保数据，我们国家的GPP粗患病率为1.403/10万人·年，约有2万名GPP患者。总体而言，GPP患者平均每年发作不足1次，但患者个体之间异质性较高，有的患者可能数年都不发作，但也有很多患者发作频繁，即1年内可多次发作。
郑敏教授认为GPP预防的长期管理应从多方面着手：“首先需尽量避免疾病诱发因素；其次，遵医嘱长期规范使用佩索利单抗，减少疾病的发作；此外，需要注意定期随访，评估患者的疾病情况，医患双方沟通是否需要调整疾病治疗方案等。”
本次WCD大会上公布的Effisayil-2重磅研究结果支持IL-36R拮抗剂佩索利单抗作为预防GPP发作的新疗法，填补了GPP预防领域长久以来的空白，使GPP长期治疗目标可以落到实处。不仅可快速控制发作症状，佩索利单抗在预防发作上也具备可靠疗效和安全性，从而为患者和皮肤科医生提供了从发作到预防的全病程管理的有力工具。
浙江大学医学院附属第二医院
中华医学会皮肤病分会顾问，银屑病学组副组长
中国医师协会皮肤科医师分会常委
国际银屑病委员会（IPC）理事
WHO全球银屑病研究项目（GPA）区域协调员
亚洲银屑病学会(ASP)名誉会长
国际皮肤炎症与银屑病联盟(SPIN)科学委员会委员和中国协调员
2017年荣获国际皮肤科学会联盟（ILDS）杰出贡献奖
参考文献：
[1] Navarini AA，et al.J Eur Acad Dermatol Venereol 2017；31：1792–9.
[2] Ryan TJ，et al.Br J Dermatol 1971；85：407–11.
[3] Bachelez H.Acta Derm Venereol 2020；100：adv00034.
[4] Choon SE，et al.Int J Dermatol 2014；53：676-684.
[5] Neuhauser R，et al.Exp Dermatol.2020 Nov；29（11）1088-1096.
[6] Puig L, et al. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology, 2023, 37(4): 737-752.
审批编号：SC-CN-14196
有效期至：2025年8月2日
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