GORTEC 2014-04（摘要853O，NCT03070366）研究比较了在寡转移HNSCC接受SABR者中加或不加一线化疗的疗效，结果显示SABR联合化疗与单独SABR相比，明确健康相关生活质量恶化的1年生存率无差异，两组间OS和PFS无差异，但SABR联合化疗的毒性更大，而SABR耐受性非常好，成本最小化。

背景：大多数转移性 HNSCC有关SABR的研究都是与系统性治疗进行比较的，在少数多瘤种的SABR试验中，HNSCC的代表性不足。目前尚无研究评估单独 SABR 与化疗联合SABR 在HNSCC中的疗效。

目的：GORTEC 2014-04 (NCT03070366)是一项评估去除前期化疗而单独使用 SABR对寡转移 HNSCC 患者无生活质量评分恶化生存的影响的随机 II 期研究。主要终点：单独使用 SABR（试验组）或SABR+化疗（标准Extreme方案）（对照组）治疗寡转移 HNSCC （1-3个转移灶）患者所有转移灶的1年无明确健康相关生活质量评分恶化的总生存率。次要终点：OS、PFS、明确生活质量恶化(总体，10分)和毒性(最高级别/患者)。

方法：主要入组标准：PS 0-2（RW类似）预期寿命≥6个月；在原发部位获得局部区域控制；1-3个转移灶（通过PET确认全部转移灶位置）；最大单个器官累积肿瘤直径≤6厘米。化疗：2014年的标准治疗Extreme方案(允许使用卡铂)。SABR: 任何设备，标准化分割(3或5次) 取决于转移灶位置、与危险器官的接近程度和转移灶大小。

研究设计：所有寡转移、PS≤2分患者按1:1比例随机分入化疗+SABR组或单独SABR组，分层因素包括转移部位（肺对比其他）、中心、基线QLQ-C30评分和Extreme方案或改良方案。

结果：在COVID-19流行期间和一线免疫治疗获批后出现早期终止和缓慢入组。2016-2022年11个中心，共入组了69例患者，其中单独SABR组34例，化疗+SABR组35例，男性81.2%，中位年龄62.7岁，PS 1-2分占52.3%，有合并症的占81.7%，仅肺转移82.6%，孤立转移的占58.0%，HPV+占23.2%。57例患者有完整的生活质量评分及1年无生活质量恶化生存率数据。单独使用SABR可改善身体功能和无生存恶化咳嗽评分。

在69例的ITT人群中，1年生存率：单独SABR 组63.4% (95%CI 47.6%-84.5%) ,SABR+化疗组61.7%(95%CI 46.2%-82.4%) 。中位生存未达到：单独SABR组中位随访时间55.3个月 (95%CI  42.5%-72.1%)，SABR+化疗组中位随访时间45.4个月(95%CI  36.7%-69.1%)。

中位1年-PFS：SABR+化疗相比单独SABR未见显著优势。CT评估时间偏差：单独SABR组更早且更多（第一次评估是在治疗后3个月完成的）。后续复发病灶数为 58(在48例患者中)，其中17个病灶（16个为野外复发，其中10个在化疗+SABR组，6个在单独SABR组；1个为野内复发)采用单独SABR治疗(17/58, 29.3%）。

任意级别毒性：单独SABR组10/34 (29.4%) ，SABR+化疗组33/35 (94.3%)。3-4级毒性：单独SABR组2/34 (5.9%) ,SABR+化疗组21/35 (60.0%) 。

结论：在接受SABR的寡转移HNSCC中去除前序化疗可降低毒性，取得相似生存和1年无生活质量恶化生存率。

2023年ESMO大会上发表了一项NBTXR3治疗不能耐受顺铂的头颈部鳞癌患者的I期剂量扩展队列的数据（887P, NCT01946867）. 在这项多中心、I期剂量递增和剂量扩展研究中，总共招募了56例患者，其中绝大多数是高龄及多种合并症无法耐受顺铂的人群，对他们的原发病灶进行单次注射NBTXR3后IMRT调强放疗。研究结果显示，相对于整体人群来说，注射NBTXR3注射病灶组的中位客观反应持续时间更长，中位缓解持续时间（DoR）更高，LPFS更优。出现复发或者进展的主要在未注射NBTXR3的相关淋巴结。

背景： NBTXR3是一种无机结晶的氧化铪纳米粒子水悬液，其具有高原子序数（Z=72）和电子密度的特点，无电离辐射时为惰性状态即“关闭”状态，被电离辐射激活时则为“开启”状态，一次性瘤内给药，可持续残留在瘤内，具有针对所有实体瘤的通用作用模式。NBTXR3的抗肿瘤活性已经在局晚期软组织肉瘤的Ⅱ/Ⅲ期临床研究中被证实，其显示出NBTXR3联合RT治疗达到病理完全缓解的患者比例显著增高（2倍以上）。

目的：这项多中心、I期剂量递增和剂量扩展研究（NCT01946867）旨在探索性分析不适合顺铂的局部晚期 HNSCC 患者放射增强剂 NBTXR3 对注射病灶的抗肿瘤活性，并评估其他终点，以更好的定义NBTXR3的抗肿瘤活性，并明确NBTXR3的抗肿瘤活性是否可能作为估算总生存的有价值的指标。

患者与方法：对所有治疗人群（56人）及可评估人群（44人）做了探索性分析。对于评估肿瘤客观反应有价值的患者，需要至少接受了1次治疗后评估，并接受≥80%的NBTXR3计划剂量加上≥60 Gy的IMRT。

对56例接受瘤内注射NBTXR3 治疗的原发肿瘤患者（2019 年 4 月至 2022 年 1 月）进行了分析，随后对原发肿瘤和受累淋巴结进行了 RT 治疗。44例患者可评估客观肿瘤反应。将注射病灶和LPFS与OS的反应相关终点与总体反应和PFS的反应相关终点进行了比较。在个体患者水平评估了NBTXR3注射的反应相关终点（注射病灶的DoR，DoCR）及LPFS与OS的相关性，并与使用的传统反应终点（如所有病灶的DoR，DoCR）及PFS进行了比较。

进行了限制性平均生存时间（RMST）分析，以评估 IT 病变反应持续时间的 RMST 和 LPFS 是否能估计出在有临床意义的时间点上OS的"成功"概率。

结果：

患者基线：研究人群是合并症负担较高的老年人群：61%年龄≥70；根据年龄调整的Charison合并症指数（ACCI≥4），67%患者具有高合并症负担；80%患者为T3-T4；43%患者具有N2-N3疾病；44.6%为口腔癌；14/56（26%）为p16+口咽癌。在12名无法评估肿瘤客观缓解的患者中，由9位具有高合并症风险（ACCI≥4）。

NBTXR3 有效性：NBTR3-注射病灶：28例（63.6%）患者达到CR，8例（18.2%）患者达到PR：ORR为81.8%（n=36）；注射病灶及非注射病灶：23例（52.3%）患者达到CR，12例（27.3%）患者达到PR：ORR为79.5%（n=35）。

NBTR3-注射病灶的中位客观反应持续时间要长于注射病灶及非注射病灶的中位客观反应持续时间，在所有时间点，注射病灶的限制性中位DoR均高于所有病灶的限制性中位DoR。

在可评估患者（n=44）中，中位随访时间为18.2个月，所有治疗人群（16.9个月）和可评估人群（未达到）的LPFS均优于所有治疗人群（11.4个月）和可评估人群（16.9个月）的mPFS，支持NBTXR3实现了对原发肿瘤的局部控制。

根据实体瘤疗效评价标准评估的NBTXR3注射病灶总体客观缓解率（ORR）为81.8%（n=36），完全缓解率（CR）为63.6%（n=28）。目标病变的DoR未达到，NBTXR3注射病灶组中位无进展生存期（PFS）为16.9个月，中位总生存期（OS）为23.1个月。

OS与NBTXR3注射病灶相关反应终点的相关性分析可见，NBTXR3注射病灶相关反应终点（注射灶的DoR，DoCR，LPFS）与OS的相关性高于传统反应终点。

理想的早期疗效指标应该具有一个靠近特定时间点OS率（图中的黑点）的“成功”概率，PFS的“成功”概率（浅绿色）在每个时间点都一致地与OS率接近，支持了该模型的有效性。在所有治疗人群和可评估人群中，与所有病灶的治疗终点DoR相比， NBTXR3注射病灶相关反应终点（注射灶的DoR和LPFS）在24个月和36个月的时间点的成功率与OS率更接近。上述结果支持LPFS和NBTXR3注射病灶相关DoR是预估OS有价值的指标。

结论：NBTXR3增强放疗可能会延长客观反应持续时间，这一点在接受相同剂量 RT 治疗的注射病灶与未注射病灶之间的差异中已有所体现。相关性和 RMST 分析表明，NBTXR3 对注射病灶的影响可能会更好地估计 OS。

来自美国匹兹堡的学者们报道了一项多中心2期临床研究的结果（856MO），该研究针对接受同期放化疗的LA-HNSCC患者，研究同步或序贯免疫治疗的疗效，在更长时间(4年)随访中，序贯组治疗患者的局部区域控制率显著更高，OS和PFS在数值上持续增加。另外，该研究还在放疗开始前和放疗2周后分别获取肿瘤组织，应用多色荧光技术进行肿瘤微环境（TME）免疫全景分析，组间存在显著差异。

背景：HPV阴性或中风险HPV阳性的局部晚期HNSCC患者目前的临床预后情况不尽如人意，巨大的临床需求未得到满足。之前两项抗PD-1/PD-L1同步根治性放化疗的随机III期试验(KEYNOTE 412和JAVELIN 100)与单独放化疗相比，没有得到显著改善结局的研究结果，因此免疫治疗的最佳时机以及同步治疗疗效消除的潜在机制目前尚不明确。

目的： HCC 15-132 （NCT02777385）为在局部晚期头颈癌(LA HNSCC)患者中比较帕博利珠单抗同步与序贯放化疗(CRT)的随机II期研究，分析其随访4年的疗效数据验证同步放化疗HNSCC患者免疫治疗最佳时机，通过肿瘤微环境免疫全景分析初步探究同步治疗疗效消除的潜在机制。

方法：入组患者均为PULA HNSCC，分期III-IVb期，中等或高风险人群，病变部位包括OC，或OP，HP，喉或未知的原发性，患者ECOG评分 0-1分，随机化分组（图1）为序贯治疗组（1）与同步治疗组（2）

图1. 实验分组与治疗方案

主要复合终点：1年局部失效率<60%；1年PFS率≥60%；剂量限制性毒性率≤20%

配对患者治疗前和治疗中TME分析（图2）：治疗前和放化疗第2周采集30对样本(同步组16例，序贯组14例)使用7色多光谱Vectra成像研究免疫景观，在QuPath中进行细胞分割和表型分析

图2. 配对患者治疗前和治疗中TME分析示例图

结果：

共入组患者80例，同步组（N=41）中位年龄64.7岁，序贯组（N=39）中位年龄63.1岁，原发病灶包括下咽部、喉、口咽，其中HPV阳性OPC同步组20例，序贯组22例，PD-L1 CPS中位数两组均为15.

在中位随访时间43个月时，序贯组治疗患者的局部区域控制率显著更高（95%vs.64%，HR=0.12，P=0.04）；两组OS分别为67%和49%（HR=0.57，P=0.17），PFS为83%和71%（HR=0.51，P=0.18），序贯组显示出持续改善，但未达到统计学差异。

同步治疗患者的总PD-L1表达增加（图3.1），序贯治疗组无明显变化，PD-L1+ CD3- pan-CK- 细胞频率随治疗显著增加（图3.2），同步治疗组中，治疗后CD8 T浸润、Tregs 或 CD8 T与Treg 的比率均未发现变化。在序贯组中，远离肿瘤边缘的间质中CD8 T（图3.3）和Treg细胞显著减少（图3.4）。

图3.1 同步治疗患者的总PD-L1表达增加

图3.2 CD3-Pan-CK-细胞上的PD-L1表达

图3.3 CD8 T细胞密度

图3.4 序贯治疗组基质中Treg细胞密度降低

结论：在长期随访中，序贯组治疗患者的局部区域控制率显著更高，治疗前和治疗时配对样本的肿瘤免疫微环境分析显示，组间存在显著差异：同步治疗组中PD-L1表达细胞显著增加，在序贯组中CD8 T细胞和Treg细胞显著减少，进一步的相关分析正在进行中。