HBV属嗜肝DNA病毒科，其基因组为部分双链环状DNA，编码 HBsAg、HBcAg、HBeAg、病毒聚合酶和 HBx蛋白。HBV的抵抗力较强，但65 ℃中10 h、煮沸10 min或高压蒸汽均可灭活HBV。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏对HBV也有较好的灭活效果。

HBV通过肝细胞膜上的钠离子-牛磺胆酸-协同转运蛋白（sodium taurocholate cotransporting polypeptide，NTCP）作为受体进入肝细胞［18］。在细胞核内以负链DNA为模板形成共价闭合环状 DNA（covalently closed circular DNA，cccDNA）。cccDNA难以彻底清除，是导致慢性感染的重要机制之一。以cccDNA为模板转录而成的前基因组RNA（pregenome RNA，pgRNA）可释放入外周血，血清HBV RNA被认为与肝细胞内cccDNA转录活性有关。HBV可整合至宿主肝细胞基因组中，HBV整合被认为与HBsAg持续表达和HCC发生密切相关［19-20］。

HBV至少有9种（A型至I型）基因型和1种未定基因型（J型）［21］。我国以B基因型和C基因型为主。HBV基因型与疾病进展和干扰素α治疗应答有关。HBV突变率较高，逆转录酶区的突变多与核苷（酸）类似物［nucleos （t）ideanalogues，NAs］耐药有关，前S/S区、基本核心启动子区、前C/C区的部分突变可能与发生急性肝功能衰竭和HCC有关［22］。

1. 自然史：HBV感染的自然史主要取决于病毒和宿主相互作用，其中感染HBV时的年龄是影响慢性化的主要因素之一。新生儿及1岁以下婴幼儿的HBV感染慢性化风险为90%［23］，而成人HBV感染慢性化风险<5%［24］。

慢性 HBV 感染自然史的划分主要依据病毒学、生物化学及组织学特征等进行综合考虑。为便于理解，一般将慢性 HBV 感染划分为 4 个期［25-26］ ，即 HBeAg 阳性慢性HBV 感染（ 也称免疫耐受期 、慢性 HBV 携带状态）、HBeAg 阳性 CHB（ 也称免疫清除期 、免疫活动期 ）、HBeAg阴性慢性HBV感染（也称非活动期、免疫控制期、非活动性HBsAg携带状态）和HBeAg阴性CHB（也称再活动期），见表2。

但是，以下三点值得注意：一是尽管自然史分期曾采用免疫学概念来描述，但尚缺乏直接的免疫学证据支持和免疫学指标界定，目前所采用的病毒学、生物化学及组织学指标也难以对所有的感染者进行明确分期。二是并非所有的HBV感染者都会序贯出现这4期。例如，青少年或成年时期感染HBV，多无既往所称“免疫耐受期”，而直接进入既往所称“免疫清除期”；HBeAg阴性CHB可以从HBeAg阳性CHB直接发展而来，而并不一定经过“非活动期”。三是慢性HBV感染的自然史分期名称与临床诊断名称、CHB抗病毒治疗的适应证并不完全一致。

HBeAg阳性 CHB患者可出现自发性 HBeAg血清学转换，年发生率约为 2%～15%。年龄<40 岁、ALT 升高、HBV基因A型和B型者发生率较高［27］。HBeAg血清学转换后，每年约有0.5%～1.0%发生HBsAg清除。研究显示，HBsAg转阴 10年后，约 17.8%的患者血清 HBV DNA 仍为阳性［28］。>50岁或已有肝硬化或合并HCV或丁型肝炎病毒（hepatitis D virus，HDV）感染者，即使HBsAg消失，仍有发生HCC的可能性［29-30］。

未经抗病毒治疗CHB患者的肝硬化年发生率为2%～10%，危险因素包括宿主（年龄较大、男性、发生HBeAg血清学转换时>40 岁、ALT 持续升高），病毒（HBV DNA>2 000 IU/ml、HBeAg 持续阳性、C 基因型），合并 HCV、HDV或HIV感染，以及合并其他肝损伤因素（如嗜酒或肥胖等）［31-32］ 。代偿期肝硬化进展为失代偿期的年发生率为3%～5%，失代偿期肝硬化5年生存率为14%～35%［31］。

非肝硬化 HBV 感染者的 HCC 年发生率为 0.2%～1.0%［31-33］。肝硬化患者HCC年发生率为3%～6%。年龄>40岁、男性、肝硬化、有HCC家族史、HBV高水平复制、饮酒、吸烟、合并糖尿病、肥胖、接触黄曲霉毒素等均与HCC高发相关［31，34-35］。

值得注意的是，部分未经治疗的慢性HBV感染者随访1年，按其HBV DNA、ALT水平及组织学均难以明确归于以上4期，在文献中被称为“不确定期”慢性HBV感染者，约占28%～55%［36-38］。所谓“不确定期”患者，并不是指他们处于一个独立的期，而是指他们难以被明确分期。主要包括不能明确区分HBeAg阳性慢性HBV感染者与HBeAg阳性CHB患者，以及不能明确区分HBeAg阴性HBV感染者与HBeAg阴性CHB患者。相较于真正的慢性HBeAg阳性感染者（也称免疫耐受期）或HBeAg阴性的HBV感染者（也称非活动期），这部分患者疾病进展风险相对较高，因而可能也需要抗病毒治疗［36］。本次指南修订后，对自然史划分标准更加明确，所谓“不确定期”患者的比例会大幅度减少，更有利于扩大抗病毒治疗人群。

2. 发病机制：慢性HBV感染的发病机制较为复杂，迄今尚未完全阐明。HBV不直接破坏肝细胞，病毒引起的免疫应答是导致肝细胞损伤及炎症坏死的主要机制，而炎症坏死持续存在或反复出现是慢性HBV感染者进展为肝硬化甚至HCC的重要因素。

非特异性（固有）免疫应答在HBV感染初期发挥重要作用，并启动后续特异性（适应性）免疫应答［39-40］。HBV可依托自身HBeAg、HBx等多种蛋白质成分，干扰多种信号转导途径，从而抑制非特异性免疫应答的强度。CHB患者常表现为外周血中髓样树突状细胞（myeloid dendritic cell， mDC）和浆样树突状细胞（plasmacytoid dendritic cell，pDC）频数降低，且mDC成熟障碍，pDC产生干扰素α能力明显降低，从而导致机体直接清除病毒和诱生HBV特异性T淋巴细胞的能力下降，不利于病毒清除［41］。

HBV特异性免疫应答在清除HBV中起主要作用［42］ 。CD8 ⁺ 细胞毒性T淋巴细胞可诱导受HBV感染的肝细胞凋亡，也可通过分泌干扰素γ抑制肝细胞内的HBV基因表达和复制［43］。慢性感染时，HBV特异性T淋巴细胞易凋亡，增殖能力和产生细胞因子能力均显著降低，从而形成功能耗竭，这可能是导致HBV持续感染的机制之一［44］。目前认为，HBsAg特异性细胞毒性T淋巴细胞数量缺乏和/或功能不足，是导致慢性HBV感染者发生免疫耐受或免疫应答不充分的重要原因［45］。