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作者：复旦大学附属华山医院神经内科血管组 周若琳 程忻
2026年5月6—8日，第12届欧洲卒中组织大会（ESOC 2026）于荷兰马斯特里赫特召开。
来自中国赣州市人民医院神经内科的曾国勇教授代表INSTANT研究团队公布了该研究结果。
静脉溶栓（IVT）仍是急性缺血性卒中（AIS）的一线再灌注治疗策略。然而，部分患者在接受IVT后症状并未改善，甚至在治疗后24 h内出现早期神经功能恶化（END），其发生率约为8%～28%。既往研究表明，END与血管再通失败、再闭塞及无效再通等机制相关，而残余纤维蛋白原及微循环中的血小板聚集也可能参与其中。理论上，早期抗血小板治疗可能有助于减少END风险，但与此同时，也可能增加症状性颅内出血（sICH）的风险。遗憾的是，IVT后24 h内应用抗血小板药物的有效性与安全性目前仍缺乏高质量循证证据。
替罗非班是一种小分子非肽类血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂，具有起效快、半衰期短、静脉给药方便以及对血小板受体高度选择性的特点，目前已广泛应用于心肌梗死等疾病治疗。既往SaTIS研究提示，替罗非班并不会显著增加AIS患者sICH、任何颅内出血或死亡风险；此前的两项研究显示，替罗非班并未显著降低AIS患者的死亡率。此外，Meta分析显示，静脉应用替罗非班可能提高AIS患者良好功能结局的比例。然而，目前关于IVT联合替罗非班治疗AIS的研究仍存在较大局限，包括样本量较小、研究设计多为非随机研究，以及多数研究采用非标准剂量阿替普酶等问题。因此，INSTANT研究旨在进一步评估替奈普酶静脉溶栓后早期应用替罗非班的疗效与安全性，为AIS患者的抗血小板治疗策略提供更高级别证据。
本研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，在中国50家具有IVT资质的卒中中心开展。
1. 纳入标准
年龄≥18岁；
AIS患者接受替奈普酶静脉溶栓后4～24 h内出现以下任一情况：① NIHSS评分较基线下降0～1分（无明显改善）；② NIHSS评分增加≥4分（神经功能恶化）；③ NIHSS评分先增加≥4分后再下降≥4分（波动性恶化）；
随机化前NIHSS评分≥4分；
获得患者和/或其法定代理人的书面知情同意。
2. 排除标准
静脉溶栓后至随机化前，经CT或MRI证实的颅内出血；
CTA/MRA/DSA提示存在颈内动脉、大脑中动脉M1/M2段、前脑动脉A1段或椎-基底动脉闭塞；
房颤病史；
血小板计数<100×10⁹/L；
肾功能不全（GFR<30 ml/min·1.73m2）；
妊娠或哺乳期妇女；
对替罗非班过敏；
存在妨碍神经功能评估的神经系统或精神疾病史；
出血性疾病、严重心肝肾疾病或脓毒症病史。
3. 治疗方案
所有患者首先接受替奈普酶静脉溶栓，随后1:1随机进入替罗非班组或安慰剂组。
替罗非班组：0.3 μg/kg·min静脉泵注30 min，随后以0.075 μg/kg/min持续输注47.5 h；
安慰剂组：生理盐水安慰剂。
口服抗血小板治疗按以下方式给药：静脉注射替奈普酶24 h后，安慰剂组患者予以抗血小板治疗（阿司匹林100 mg、氯吡格雷75 mg，或两者联用），替罗非班组患者给予匹配的安慰剂。随机分组44 h后开始正式抗血小板治疗（阿司匹林100 mg或氯吡格雷75 mg），持续至90 d随访结束。
研究期间允许使用低分子肝素进行深静脉血栓预防，但48 h内禁止其他抗凝或抗血小板药物。
4. 主要研究终点
90 d时mRS 0～1分比例
5. 次要研究终点
90 d时mRS；
90 d时mRS 0～2分比例；
90 d时mRS 0～3分比例；
48 h时NIHSS改善≥30%的早期神经功能改善；
90 d时EQ-5D-5L。
6. 安全性终点
48 h内基于Heidelberg标准的sICH；
48 h内影像学颅内出血；
90 d死亡率；
非出血性严重不良事件的发生率：例如肺炎、呼吸衰竭、循环衰竭、脑疝、继发性癫痫、败血症、肾衰竭、急性冠脉综合征、静脉血栓等；
其他严重不良事件。
共有359名患者接受了随机分组（177人分入替罗非班组，182人分入安慰剂组），两组基线特征基本一致。
主要研究终点
替罗非班组优异结局率高于安慰剂组：63.8% vs 52.2%，未校正相对风险比RR=1.22（95%CI 1.02～1.46，P=0.03），校正后RR=1.17（95%CI 0.98～1.41，P=0.08）。
次要研究终点
两组间48 h内sICH、48 h内影像学颅内出血、90 d时死亡率，差异均无统计学差异。
本研究显示，对于无大/中血管闭塞的急性非心源性缺血性卒中患者，在接受替奈普酶静脉溶栓后疗效不佳时，加用静脉替罗非班辅助治疗，相比于安慰剂，能显著提高患者90 d获得优异结局（mRS 0～1分）的概率。而且，这种疗效获益并未伴随sICH发生率或死亡率的升高。这些结果提示：对于替奈普酶溶栓后疗效有限的患者，早期静脉替罗非班治疗有望成为一种潜在的辅助治疗方案。
未来可以进一步探索替罗非班输注的最佳给药时机与疗程，筛选可预测患者获益的生物标志物并探索该治疗策略如何与其他新兴治疗手段联合应用。
本研究相关成果已同步在线发表于JAMA杂志。
尽管INSTANT研究报告显示，替奈普酶静脉溶栓后早期应用替罗非班可改善AIS患者90 d功能结局，但其结果仍存在若干值得进一步讨论的问题。首先，本研究总样本量仅约300例，却观察到两组mRS 0～1比例相差约11%的显著获益幅度，这一效应量与样本量超过800例的ASSET-IT研究高度接近，因此结果的稳定性及可重复性仍需更大规模随机对照研究进一步验证。其次，本研究48 h早期神经功能改善在两组间差异并不明显，但90 d功能结局却出现分离，这种“短期无明显改善、长期获益”的现象，其潜在机制尚缺乏充分解释。
此外，本研究所采用的替罗非班剂量并非常规剂量方案，而是较既往研究更为保守的低剂量设计。目前尚缺乏其他大型随机对照研究采用类似方案，因此该剂量设定的理论依据及是否为最佳给药策略仍值得商榷。与此同时，研究中仍有相当比例患者（35%～43%）未在48 h内完成复查CT，这可能对安全性终点尤其是无症状颅内出血事件的评估造成一定影响。
值得注意的是，研究结果在校正年龄、基线NIHSS评分、发病至随机化时间等因素后，主要结果（90 d时mRS 0～1分比例：P=0.08，95%CI 0.98～1.41）及次要结果之一（90 d时mRS：P=0.13，95%CI 0.93～1.74)统计学意义均减弱，提示其阳性结果可能对模型调整较为敏感，而正文对此并未展开充分讨论。
因此，INSTANT研究的阳性结果是否主要来源于患者筛选策略的优化，而非单纯药物本身效应，仍值得未来研究进一步探索。
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