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在近期落幕的2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，由上海交通大学医学院附属瑞金医院朱正纲教授牵头开展的SOX联合甲磺酸阿帕替尼和卡瑞利珠单抗用于可切除局部进展期胃、胃食管结合部腺癌围手术期治疗的临床研究（DRAGON-Ⅳ / AHEAD-G208）成果以口头报告形式重磅公布，开拓胃癌围术期“免疫+靶向+化疗”全新治疗格局，开启进展期胃癌治疗全新篇章。
值此契机，本期“胃可能 尽可能”专题版块特邀兰州大学第二医院胡继科主治医师分享入组DRAGON-Ⅳ / AHEAD-G208研究的患者病例资料，并由兰州大学第二医院陈昊教授进行精彩点评。总体来看，局晚期胃癌患者行阿帕替尼+卡瑞利珠单抗+SOX方案三联新辅助治疗后行胃癌根治术，术后取得病理完全缓解（pCR），获益确切且显著。下面为详细资料：
病例分享医生：
兰州大学第二医院
胡继科 主治医师
病例点评专家：
兰州大学第二医院
陈昊 教授
胡继科 主治医师
主治医师 在读博士
本科、硕士毕业于兰州大学
中国抗癌协会环境肿瘤学专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤光动力治疗专业委员会委员
甘肃省抗癌协会光动力治疗专业委员会委员
甘肃省医师协会腹膜后肿瘤专业委员会委员
获甘肃省医学科技进步二等奖
基本情况
患者：男性，52岁
主诉：上腹部间断胀痛1年，加重伴黑便1月，体重减轻2 kg。
既往史：2020年12月10日就诊于当地医院，行胃镜并活检提示胃窦溃疡性病变，腺癌以及慢性萎缩性胃炎。
辅助检查
查体：腹部（-）；
影像学检查（腹部增强CT及PET-CT提示）：1、胃角区壁略厚，胃窦部癌，cT4bN1M0；2、双肺散在小结节，考虑慢性炎症；3、腹主动脉周围散在小淋巴结，部分轻度代谢；肠系膜区散在小淋巴结，右下腹肠管间隙多发小淋巴结，未见异常代谢；以上多考虑炎性或反应性增生。
胃镜及病理检查：胃角可见一约2cm*3cm大小隆起型病变，中央溃疡形成，边界不清，取活检3块送检，活检提示胃窦部腺癌；
图1.首次入院后腹部增强CT、胃镜及活检结果。A. 胃窦部癌（黄色箭头所指）；B.小弯侧肿大淋巴结（黄色箭头所指）；C.胃镜示胃窦部肿物（黄色箭头所指）；D.活检示：胃窦部中分化腺癌。
诊断
胃窦中分化腺癌，cT4bN1M0。
新辅助治疗
入组DRAGON-IV/AHEAD-G208临床研究，随机分配至SOXAP组，接受阿帕替尼 0.25g Day1-21, Q3w；卡瑞利珠单抗 200mg Day1, Q3w；替吉奥 60mg Bid Day 1-14 ,Q3w；奥沙利铂 225mg Day1, Q3w。上述方案治疗3个疗程后，休息5周。
疗效评估
影像学检查：胃窦部癌新辅助化疗后，肿瘤基本消失，胃窦壁毛糙，未见明显肿大淋巴结，cT1N0M0？
胃镜：胃窦肿物消失，粘膜充血水肿。
图2.新辅助化疗后腹部增强CT、胃镜及术后病理结果。A.胃窦部肿瘤基本消失，胃壁毛糙（黄色箭头所指）；B.小弯侧肿大淋巴结消失（黄色箭头所指）；C.胃窦部肿物消失，粘膜充血水肿（黄色箭头所指）；D.术后病理，ypT1aN0M0。
手术治疗
患者于2021年04月16日行腹腔镜下根治性远端胃次全切除术（D2式）。术后病理提示（图2D）：胃角黏膜大部分呈慢性炎症，其间较多淋巴细胞及少量泡沫细胞浸润，局灶癌细胞残留（lauren分型：肠型），肿瘤位于黏膜固有层（ypT1aN0M0），肿瘤退缩分级（Becker分级：Grade 1b），神经、脉管未见明确侵犯，两侧切缘未见癌组织残留；未见明显淋巴结转移。免疫组化染色：残留散在癌细胞示CK8/18（+），p53（野生型），C-erbB-2（1+），PMS-2（+），MLH-1（+），MSH-6（+），MSH-2（+），Ki67阳性细胞数40%；组织细胞CD68（+）。术后恢复良好后出院。
术后随访
患者术后休息4周，于2021年5月18日至2021年8月14日规律给予阿帕替尼+卡瑞利珠单抗+替吉奥+奥沙利铂治疗4个周期。2021年9月15日至2023年09月26日给予卡瑞利珠单抗维持治疗（术前术后共计17剂）。
影像学检查（腹部增强CT）：远端胃术后，吻合口未见明显增厚及异常强化，远处未见明显转移。
胃镜及病理检查：吻合口水肿，粘膜面粗糙；活检病理示黏膜慢性炎症，上皮增生，间质水肿，组织未见明显肿瘤细胞。疗效评价：ypT0N0M0 pCR。
图3. 完成全部治疗后复查腹部增强CT、胃镜及活检结果。A和B.吻合口水肿、增厚，未见明显强化；C.胃镜见吻合口充血水肿，粘膜粗糙；D.活检示，黏膜慢性炎症，上皮增生，间质水肿，组织未见明显肿瘤细胞。
治疗总览
病例总结
本次分享的是一例胃窦中分化腺癌 （cT4bN1M0）患者，入组DRAGON-Ⅳ / AHEAD-G208研究后接受阿帕替尼+卡瑞利珠单抗+奥沙利铂+替吉奥（SOXAP）新辅助治疗后，影像学与胃镜复查显示患者肿瘤基本消失，仅见局灶癌细胞位于黏膜固有层（pT1a），未见明显肿大淋巴结，疗效评估为cCR。后行D2式远端胃根治术，术后疗效评估为pCR。后续患者继续4个周期SOXAP辅助治疗和10周期免疫治疗单药维持，2年后随访，腹部增强CT及胃镜活检提示病疾病控制稳定，无复发及转移。
陈昊 教授
主任医师、教授、博士生导师
现任兰州大学第二医院肿瘤中心主任、肿瘤学教研室主任、兰州大学“萃英学者”三级教授
中国抗癌协会光动力专委会 常务委员
中国肿瘤临床光动力专委会 常委委员
甘肃省肿瘤性疾病质控中心胰腺癌诊疗专家委员会主任委员
甘肃省抗癌协会光动力专委会主任委员
甘肃省医师协会普外医师分会腹膜后肿瘤专业委员会主任委员
中国医药教育协会消化道疾病专业委员会委员
中国医师协会微无创医学专业委员会胰腺专业委员会（学组）委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会胰腺疾病分会青年学组常务委员
中国医师协会肛肠医师分会微创和内镜专业委员会委员
中国医师协会器官移植医师分会青年委员
中国研究型医院学会肝胆胰外科专业委员会委员
局晚期胃癌治疗亟待破局 围术期综合管理勇立潮头
胃癌在我国的发病率及死亡率位居所有恶性肿瘤中第三位，发病隐匿，症状缺乏特异性，因此早期诊断率仅约20%，大多数患者确诊后已是进展期。对于进展期胃癌患者，由于癌组织已穿透黏膜下层、侵犯胃壁固有肌层或以上，即使行根治性手术治疗也面临着远期复发风险，患者长期获益难以保障。
基于此，随着临床研究探索逐步深入，以手术为基础的围术期综合治疗策略愈发受到广大临床医生的关注，其核心特点为“新辅助治疗+手术+辅助治疗”。其中，新辅助治疗可缩小肿瘤，降低分期，为R0切除创造有利条件并提升术后病理缓解率；而辅助治疗有助于清除术后残存癌细胞，抑制亚临床病灶，防止术后复发转移，为患者长生存提供重要支持。
循证为基 实践当先 “靶免化”三联疗法有望改写胃癌围术期治疗格局
既往研究证实，免疫检查点抑制剂（ICIs）与化疗联合激活了内源性抗肿瘤免疫反应，导致共刺激分子CD80和CD86的增强和PD-L1的下调，诱导免疫原性肿瘤细胞死亡，可提升多癌种治疗疗效。抗血管生成药物阿帕替尼是我国自主研发的小分子VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂，是第一种被证实可提高胃癌生存率的小分子靶向药物，于2014年被国家药品监督管理局批准用于治疗三线及以上进展期胃癌，使其成为二线治疗失败的胃癌患者的新选择。
那么综合靶向、免疫、化疗用于局晚期胃癌患者的疗效究竟如何？一项由山东大学齐鲁医院刘联教授牵头开展的阿帕替尼+卡瑞利珠单抗和SOX联合治疗对cT4a/bN+胃癌新辅助/转化治疗疗效的II期单臂临床试验显示，患者完全和主要病理缓解率分别为15.8%和26.3%，提示基于抗血管生成药物和ICIs的新辅助/转化治疗在cT4a/bN+胃癌中具有良好的疗效和可行性。
在近期欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上亮相的DRAGON-Ⅳ / AHEAD-G208研究是全球首个将“靶免化”三者联合应用于胃癌围术期治疗的 III 期研究。其结果进一步证实，阿帕替尼+免疫和化疗方案不仅治疗耐受性和安全性良好，患者新辅助治疗完成率达91.1%，未手术率仅为13.9%，而且患者获益显著，三联治疗组较单纯化疗组展现了压倒性的绝对优势，pCR率为18.3% vs. 5.0%、提高了13.7%，为局晚期胃癌围术期提供了全新的治疗选择。
本次分享的病例正是入组DRAGON-Ⅳ / AHEAD-G208研究的一例胃窦部腺癌（cT4bN1M0）患者，经新辅助治疗后仅见局灶癌细胞残留，位于黏膜固有层（pT1a），术后完成全部治疗，2年后随访提示病疾病控制稳定，无复发及转移，病理完全缓解。治疗期间除骨髓抑制及轻度恶心、呕吐外，无明显严重不良反应，安全可耐受。
衷心期望“阿帕替尼+免疫+化疗”治疗模式早日获批，重塑胃癌围术期治疗格局，为更多患者带来更大长生存希望。
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