• 高血糖因素 我们知道糖尿病的主要诱因是高血糖，高血糖可通过激活多元醇通路、晚期糖基化终产物（AGEs）形成、蛋白激酶C（PKC）激活，导致线粒体ROS过量产生，激活NF-κB和NLRP3炎症小体，释放IL-1β、TNF-α等促炎因子。其次，高糖可以直接损伤线粒体DNA，激活NLRP3炎症小体，放大炎症级联反应。此外，高糖状态下通过上调趋化因子（如MCP-1）表达，招募巨噬细胞和T细胞浸润，促进炎症细胞因子分泌，导致肾小球硬化和间质纤维化。

目前临床用于糖尿病及相关并发症的药物种类较多，主要可分为以下几类：一是降糖药物，如二甲双胍、钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂（如达格列净、恩格列净、卡格列净）、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂（如利拉鲁肽）、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂（如西格列汀）等；二是降压药物，如血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂；三是降脂药物，如他汀类；四是近年来备受关注的醛固酮受体拮抗剂（MRA），以非奈立酮为代表。

我们团队在几年前曾专门总结过这些药物对炎症的影响，发现这些药物除了具备各自独特的作用靶点和降糖、降压、降脂机制外，对代谢炎症分子均具有良好的靶向抑制或调节作用。

具体而言，我们在2021年发表的文章“迈向更好的药物重新定位：针对糖尿病肾病的靶向免疫炎症治疗策略”中提出，应从代谢免疫的新视角重新认识这些药物——无论是“免疫炎症”“代谢性炎症”还是“低度慢性炎症”，本质均指慢性代谢性炎症，这些药物可通过作用于炎症靶分子及细胞调节等途径，实现控糖、降压、降蛋白尿的良好效果。

关于糖尿病肾病的临床治疗，还有一个重要问题：面对数十种药物，临床医生如何进行合理有效的联合治疗？肾内科医生治疗糖尿病肾病通常不会仅使用单一药物，而是需要兼顾蛋白尿、血糖、血压的控制，尤其是如何优化降蛋白尿的联合用药方案。

近期国内肾脏病专家提出了“肾三联（RRT）”：2型糖尿病合并慢性肾脏病的治疗策略”（孙林、李莉，中华医学杂志，2025年3月），即采用RASi、MRA与SGLT2抑制剂三药联合治疗糖尿病肾病。

RAS抑制剂通过阻断AngⅡ-AT1R轴及激活抗炎分支［ACE2/Ang-(1-7)/Mas轴］发挥双重抗炎效应：  

另一方面，ACEI抑制ACE后，Ang Ⅱ转化为Ang-(1-7)增多，通过Mas受体激活NO/cGMP通路，发挥血管舒张、抗增殖、抗纤维化作用；同时抑制氧化应激，阻断ROS-NF-κB正反馈循环；部分ARB（如替米沙坦）直接抑制NF-κB，增强IL-10表达，促进M2型巨噬细胞极化。

非甾体类MRA（非奈利酮）通过阻断醛固酮-MR轴的过度活化，抑制血流动力学非依赖性炎症与纤维化： 

SGLT2抑制剂（如恩格列净、达格列净）抑制NLRP3炎症小体活性，减少Caspase-1和IL-1β释放；减少巨噬细胞浸润，促进M2型巨噬细胞极化；抗氧化：下调NOX4表达，增加eNOS水平，抑制NF-κB活化。

上述三类药物联合使用（“肾三联”），通过其已知的不同靶点发挥治疗糖尿病肾病疗效，同时可通过各种不同机制拮抗代谢性炎症进一步增加效果。

发表在《新英格兰医学杂志》的FIDELITY研究与CONFIDENCE研究结果显示，肾三联治疗T2D-CKD降低UACR达52%；相较于非奈利酮+RASi进一步下降29%；相较于恩格列净+RASi进一步下降32%，同时具有心肾双保作用。

进一步亚组分析显示，eGFR下降曲线模拟提示在延缓肾功能下降方面，三联疗法较二联治疗可推迟进入透析［eGFR<10ml/（min·1.73m²）］达12年；在CKD不同风险分层及亚洲人群中同样显示三联治疗同样有效降低UACR，特别是在基线收缩压≥130 mmHg或年龄≥65岁者，蛋白尿下降幅度更大；三联疗法初期eGFR轻度下降（主要是血流动力学的短暂影响，可控），但血压、血钾稳定，安全隐患可接受。

除了药物治疗，广大糖尿病患者还非常关心生活方式与饮食管理对疾病康复的帮助。从目前研究来看，生活饮食方面的干预主要包括以下几点：

一是优质低蛋白饮食。我们强调优质低蛋白饮食，其可通过抑制相关通路（如mTOR通路），降低炎症因子（如IL-6、TNF-α）的释放。临床研究表明，每日每公斤体重0.6~0.8g的低蛋白饮食可有效降低蛋白尿及炎症因子水平。

二是肠道菌群调节。即增加高纤维饮食摄入，如全谷类、低聚果糖等，此类食物可增加短链脂肪酸产生菌（如双歧杆菌）的生成，进而抑制NF-κB活化。此外，部分益生菌研究显示，其可减少肠道通透性，降低循环内毒素水平，抑制相关受体的表达。

三是减肥与运动。研究报道，减重可抑制MCP-1与巨噬细胞的浸润，减少脂肪组织炎症；适度的有氧运动则能增加抗炎因子的表达。

综上所述，代谢性炎症是糖尿病肾病机制研究中值得重视的新话题，其相关治疗模式也需重点关注。正如我们前面所谈到的，无论是降糖药、降压药、降脂药还是直接抗炎药，临床联合应用的效果已较为明确，也是目前糖尿病肾病治疗的主流方向。这些药物除了各自特有的靶向分子与机制外，抗炎作用是不可忽视的新视角。

同时，广大患者加强健康生活饮食管理，如适当运动、减重、戒烟、坚持优质低蛋白饮食等，也能帮助控制疾病进展。从现有文献来看，对代谢炎症的调节或抑制可能是这些生活方式干预发挥作用的机制途径之一。

中国医学论坛报赵静薇采写

孙林教授审阅