壹生资讯-2024 ISC 华山特约 | TIMELESS亚组分析：M1段闭塞患者更可能从超时间窗TNK溶栓中获益

您已通过HCP身份认证和信息审核

(

2024 ISC 华山特约 | TIMELESS亚组分析：M1段闭塞患者更可能从超时间窗TNK溶栓中获益

2024-02-10作者：李稳资讯

原创

作者：复旦大学附属华山医院神经内科王心如柳叶

基于EXTEND和WAKE-UP等多项RCT结果表明，发病超过4.5小时的急性缺血性卒中（Acute ischemic stroke, AIS）患者在高级影像（包括灌注成像、核磁共振成像等）提示影像错配的情况下，仍可以从静脉溶栓中获益。AcT和TRACE-2两项RCT证实在发病后4.5小时内的AIS患者给与0.25mg/kg替奈普酶（Tenecteplase，TNK）静脉溶栓能够获益。但TNK在超时间窗AIS患者中的疗效仍不明确。

基于此，来自美国的Gregory W Albers教授团队开展了TIMELESS试验（Efficacy and safety of tenecteplase in patients with late-window acute ischaemic stroke and evidence of salvageable tissue），旨在基于CT灌注成像，在发病后4.5~24小时的前循环大血管闭塞所致AIS患者中，探索TNK静脉溶栓的有效性和安全性。

这是一项双盲、随机和安慰剂对照的多中心、III期临床试验，主要结果已于2023年ESOC大会正式中公布，并在2月8日发表于国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》。该试验于2019年3月至2023年2月间于112家中心招募患者458例，包括TNK组228例和安慰剂组230例。在主要终点方面，两组90天功能结局的位移分析没有统计学差异（cOR(95% CI)，1.13(0.81~1.56)，adjusted P=0.48）。在安全结局方面，两组的症状性颅内出血（Symptomatic intracranial hemorrhage, sICH）比例（3.2% vs. 2.3%）和死亡率（19.7% vs. 19.6%）接近。此次ISC大会中Gregory W Albers教授团队进一步展示TIMELESS试验的亚组分析结果。

研究人群和研究方法

入组标准

年龄≥18岁

发病后4.5~24小时内的急性缺血性卒中患者

发病前可以独立生活（mRS 0~2）

基线NIHSS≥5分

MRA或CTA证实颈内动脉、大脑中动脉M1段或M2段闭塞

灌注成像提示有可挽救的脑组织（Target mismatch profile，梗死核心<70ml、错配比≥1.8、错配体积≥15ml）

排除标准

基线平扫提示存在广泛的早期缺血性改变（低密度>1/3大脑中动脉供血区）或在低灌注区域（Tmax>6秒）以外存在显著的低密度区域

显著占位效应

符合纳入标准的患者被1:1随机分配至0.25mg/kg TNK组或安慰剂组，并根据是否接受血管内治疗分层。

主要终点

90天mRS位移分布

次要终点

90天mRS 0~2

安全终点

90天死亡率

36小时内症状性颅内出血（symptomatic intracranial hemorrhage, sICH）

研究对各个终点均采用意向性治疗（intention-to-treat，ITT）分析。

研究结果

根据随机中心是否具有取栓能力、溶栓至穿刺时间、是否计划血管内治疗以及血管闭塞部位划分的关键预先指定亚组（key prespecified subgroups）分析结果表明，大脑中动脉M1段闭塞组的患者可能从TNK超窗溶栓中获益（cOR(95% CI)，1.59(1.00~2.52)，P=0.051），而颈内动脉或M2段闭塞组，及其他亚组中均未见该趋势。

对227例M1段闭塞患者的进一步探索性分析结果表明：两组基线特征无显著差异；相较于对照组，TNK可能可以改善M1段闭塞所致AIS患者预后（cOR(95% CI)，1.59(1.00~2.52)，adjusted P=0.051；90天 mRS 0~2：46% vs. 31%，OR(95% CI)，2.03(1.14~3.66)，adjusted nominal P=0.017）；根据血管内治疗情况分层分析，结果提示：不论是否接受取栓，M1段闭塞患者始终更可能从TNK中获益。

对171例M2段闭塞患者的探索性分析结果表明：TNK组和对照组相比，预后没有显著差异（cOR(95% CI)，0.76(0.45~1.30)，adjusted P=0.32）；根据血管内治疗情况分层分析未见交互作用。研究者们拟进一步探索导致M1和M2段闭塞患者中，TNK疗效存在差异的其他原因，并计划于2024年ESOC大会中公布分析结果。

由于不具有取栓能力的随机中心样本量过小（n=16），TIMELESS尚无法对随机中心的分层分析结果得到肯定结论。

最后，研究者指出血管内治疗术前即刻溶栓（溶栓至穿刺时间≤6分钟），相较于延迟取栓，更可能从TNK中获益（cOR(95% CI)，1.62(0.86~3.06)；90天 mRS 0~2：41.0% vs. 33.9%， OR(95% CI)，1.41(0.65~3.10)）。

研究结论

综上，TIMELESS试验亚组分析表明，对于发病后4.5~24小时内M1段闭塞所致AIS患者，若具有良好半暗带，可能可以从TNK中获益。然而，对于M2段闭塞、就诊于不具有取栓能力的中心以及血管内治疗术前即刻用药的患者而言，TNK疗效尚待进一步探索。

笔者点评

值得注意的是，本试验结果作为TIMELESS研究的亚组分析，尚处于假设产生阶段，有待进一步研究证实。此外，在Q&A环节中，研究者补充，在TIMELESS研究中，TNK的疗效不受发病至溶栓时间影响，这可能与入组患者都是经过高级影像筛选，具有良好半暗带特征相关。同时，研究者指出，对于M2段闭塞患者的异质性（M2段闭塞可能更接近于M1段闭塞，也可能更接近于远端闭塞）以及自发再通的个例都值得深思。

针对术前即刻溶栓更可能从TNK中获益的发现，是否单纯提示缩短就诊至血管内治疗的时间更可能获得良好结果？亦或是与CHOICE研究具有相似之处，提示TNK可以通过溶通远端小栓子，提高血管再通率，改善结局？除此之外，对于不同TOAST分型的患者，溶栓疗效是否存在差异？

期待TIMELESS试验的进一步研究结果，亦期待同期超时间窗溶栓研究CHABLIS-T2（NCT04516993）、ETERNAL-LVO（NCT04454788）、TRACE-3（NCT05141305）结果公布，为超时间窗溶栓拨开迷雾。

更多精彩内容，请持续关注壹生华山特约专题！

200 评论

知情同意书

2024 ISC 华山特约 | TIMELESS亚组分析：M1段闭塞患者更可能从超时间窗TNK溶栓中获益

热门资讯

关于我们

中国医学论坛报微信矩阵

助力乡村振兴帮扶行动

友情链接